臨床上,每年都有因各種血管疾�。ㄈ缪軗p傷、缺血性疾病及動(dòng)脈瘤等）帶來對血管移植物的高需求。組織工程化血管（TEVGs）是未來最有前景的可用于治療各種血管疾病的“理想”血管替代物,但目前影響TEVGs臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的一個(gè)主要原因是其植入體內(nèi)的低遠(yuǎn)期通暢率問題,尤其是小口徑TEVGs（<6 mm）。這主要是由于TEVGs對天然血管組織細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的仿生性不足及領(lǐng)域內(nèi)對細(xì)胞-基質(zhì)間相互作用的認(rèn)識還不充分。基于電紡仿生纖維的血管組織工程是領(lǐng)域內(nèi)的一個(gè)研究熱點(diǎn),鑒于天然血管組織的各向異性結(jié)構(gòu)特點(diǎn),采用仿生取向纖維來構(gòu)建TEVGs已逐漸受到領(lǐng)域研究者的關(guān)注。為實(shí)現(xiàn)高仿生TEVGs的構(gòu)建和維持TEVGs體內(nèi)的長期通暢及加快其臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化,必須深入理解仿生取向纖維的重要表界面信號（拓?fù)�、力學(xué)及生化）在調(diào)控血管細(xì)胞行為中的作用及機(jī)理。本學(xué)位論文研究從以下三個(gè)方面展開:（1）從調(diào)控仿生取向纖維表界面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信號的角度出發(fā),本研究首先通過調(diào)控紡絲液濃度和注射速率成功制備四種不同直徑（0.49、1.76、3.06、4.15μm）的聚乳酸-己內(nèi)酯共聚物（PLCL）取向纖維,并評價(jià)了對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)... 

【文章來源】：東華大學(xué)上海市 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：166 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

體外、體內(nèi)、原位血管組織工程示意圖[11]

原位血管組織工程利用TEVGs的理化性質(zhì)原位誘導(dǎo)宿主細(xì)胞的募集、遷移、增殖、分化和重塑等過程,最終實(shí)現(xiàn)對損傷血管的原位再生(圖1.2)。由此可見,在原位血管組織工程中TEVGs的理化特性是誘導(dǎo)小口徑血管重塑的先決條件[14]。理想的TEVGs應(yīng)同時(shí)具備誘導(dǎo)細(xì)胞募集、調(diào)控細(xì)胞黏附及在支架空間的分布排列、促進(jìn)細(xì)胞局域化生長增殖、分化、和引導(dǎo)細(xì)胞重塑形成適當(dāng)ECM的能力[15-17]。當(dāng)細(xì)胞與TEVGs接觸時(shí),細(xì)胞-基質(zhì)間的相互作用決定著細(xì)胞行為和組織再生效果[18]。比如,粘附細(xì)胞能夠感知其底下基質(zhì)表界面的物理、化學(xué)和生物學(xué)信號,將這些復(fù)雜的細(xì)胞外信號通過細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)過程傳遞到細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞響應(yīng)行為(包括細(xì)胞遷移、增殖和分化等[19]),并通過分泌降解酶和基質(zhì)產(chǎn)物對該基質(zhì)進(jìn)行重塑。因此,在原位血管組織工程中如何仿生構(gòu)建TEVGs來優(yōu)化細(xì)胞-基質(zhì)間的相互作用至關(guān)重要。

天然血管主要由內(nèi)膜、中膜和外膜等3層膜結(jié)構(gòu)組成(圖1.3A)[20]。內(nèi)膜層表面光滑,主要由EC單細(xì)胞層(即沿著血流方向取向排列[21],圖1.3B)和內(nèi)皮下層基底膜(含豐富的膠原和彈性纖維,呈取向拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)[22],圖1.3C)組成。其中,EC單細(xì)胞層具有選擇通透性和良好血液相容性,在氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送、信號釋放及防止血液凝固方面起著重要作用。中膜層結(jié)構(gòu)偏厚,主要由致密的垂直于血流方向周向取向排列的SMC多層組織(圖1.3D)組成,內(nèi)含豐富的結(jié)構(gòu)蛋白I型膠原和彈性蛋白[23]。外膜層位于血管的最外一層,包含有成纖維細(xì)胞、毛細(xì)血管組織和神經(jīng)組織等,細(xì)胞間富含隨機(jī)分布的I型膠原,但在小口徑血管組織中外膜層可能不明顯甚至缺失[24]。因此,當(dāng)采用原位血管組織工程誘導(dǎo)小口徑血管組織重塑時(shí)更強(qiáng)調(diào)血管內(nèi)膜層和中膜層的再生。在納-微米層次,內(nèi)膜層和中膜層ECM均是由直徑為5~500 nm尺寸的膠原纖維和彈性纖維組成,且由層粘連蛋白和纖連蛋白等納米級黏附分子對纖維進(jìn)行修飾,但區(qū)別在于各層間的ECM組分存在差異,比如內(nèi)膜層ECM的蛋白主要以I、III型膠原蛋白為主,而中膜層ECM富含的蛋白主要以由SMCs分泌的彈性蛋白為主[25]。另外,內(nèi)膜層和中膜層ECM纖維均呈現(xiàn)各向異性特性,內(nèi)膜層ECM主要以沿著血流方向平行排列的取向纖維組成(圖1.3C)[22],而中膜層ECM主要以垂直血流方向周向平行排列的彈性纖維組成,彈性纖維則以同心圓片的形式存在,將中膜層各SMC層分開(圖1.3D)[25]。這些ECM微環(huán)境的納-微米級各向異性特性對維持細(xì)胞的形態(tài)和功能具有重要意義,也提示構(gòu)建具有各向異性結(jié)構(gòu)的血管支架的重要性。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]The ROCK pathway inhibitor Y-27632 mitigates hypoxia and oxidative stress-induced injury to retinal Müller cells[J]. Xiao-hui Zhang,Zhao-hui Feng,Xiao-yu Wang.  Neural Regeneration Research. 2018(03)
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本文編號：3003077