目的:納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域獲得了廣泛研究,其應(yīng)用已經(jīng)涉及到生物醫(yī)學(xué)以及工業(yè)和日常生活的諸多方面。隨著納米顆粒暴露機(jī)會(huì)的增加,安全性問(wèn)題引起政府監(jiān)管部門、科學(xué)界、企業(yè)界及公眾的關(guān)注。研究顯示,當(dāng)暴露劑量達(dá)到一定限度后,納米顆粒會(huì)介導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧自由基（Reactive Oxide Species,ROS）,引起氧化應(yīng)激反應(yīng),并激活下游信號(hào)通路,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。血管內(nèi)皮細(xì)胞存在于富血管化的多種器官中,是營(yíng)養(yǎng)、代謝產(chǎn)物以及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的“門衛(wèi)”。血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能與其相互間的連接密不可分;內(nèi)皮細(xì)胞的相互連接在細(xì)胞定位、增殖、凋亡以及信號(hào)傳導(dǎo)中均發(fā)揮重要作用。納米顆粒很容易通過(guò)呼吸或靜脈暴露途徑進(jìn)入循環(huán)血液系統(tǒng),由此獲得與血管內(nèi)皮細(xì)胞接觸的機(jī)會(huì)。實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn),銀納米顆粒能夠引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的ROS升高,由此導(dǎo)致細(xì)胞間連接蛋白VE-鈣粘蛋白（VE-Cadherin）表達(dá)降低。本課題的目的是研究和比較若干常見(jiàn)納米顆粒在低劑量暴露下對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧以及細(xì)胞間連接的影響,探討二者之間的關(guān)聯(lián)性,為建立納米顆粒安全性評(píng)價(jià)方法提供實(shí)驗(yàn)研究依據(jù)。方法:選用化學(xué)成分、尺寸、表面修飾不同的納米顆粒,包括... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１納米顆粒誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ＲＯＳ產(chǎn)生的機(jī)制示意圖【４２】??

化Ｓｔａｔ３和磷酸化ｐ３８ＭＡＰＫ水平增加【６７】。??Ｎｅｌ等人【５２】提出了細(xì)胞對(duì)納米顆粒氧化應(yīng)激的三層氧化應(yīng)激模型來(lái)解釋納??米顆粒的毒性，如圖２所示，即低水平的活性氧誘導(dǎo)細(xì)胞的抗氧化防御增強(qiáng)，較??高水平的活性氧引起細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，并最終在非常高的氧化應(yīng)激水平下誘導(dǎo)細(xì)??胞死亡。??ｉｉＳｉ??ＢＩＢＢ?ＩｐｉＭＭＢＵＩ：??圖２分層氧化應(yīng)激模型【５２】??１．３納米顆粒對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用研究??當(dāng)納米顆粒被應(yīng)用到體內(nèi)時(shí)，會(huì)與血管內(nèi)皮細(xì)胞接觸。納米顆粒對(duì)血管的影??響是需要研究和闡明的重要問(wèn)題。人類血管腔被一薄層內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋。在納米顆??粒經(jīng)血液循環(huán)遞送到靶標(biāo)之前，血管內(nèi)皮是第一個(gè)與納米顆粒接觸的組織。內(nèi)皮??細(xì)胞在調(diào)節(jié)血管張力，血栓形成、穩(wěn)態(tài)，單核細(xì)胞募集和激素轉(zhuǎn)運(yùn)中均發(fā)揮關(guān)鍵??作用，并且內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙涉及許多心血管疾�。ǎ茫郑模┑陌l(fā)展，例如動(dòng)脈??粥樣硬化【６８，６９】。因此，評(píng)估納米顆粒對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的影響至關(guān)重要。??人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（ＨＵＶＥＣｓ）是用于體外內(nèi)皮細(xì)胞的最普遍模型之一，這是??因?yàn)椋ǎ保┤菀撰@得；（２）表達(dá)許多重要的與內(nèi)皮相關(guān)的分子

細(xì)胞對(duì)納米顆粒的攝取機(jī)制也可能影響納米顆粒的毒性。依賴于納米顆粒的??尺寸、表面修飾以及化學(xué)性質(zhì)，納米顆粒進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞的途徑包括四種：吞噬作??用、巨噬細(xì)胞作用、網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)和小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用（圖３）【６８，７４－??７５】，目前認(rèn)為這是納米顆粒內(nèi)化入ＨＵＶＥＣｓ或其他細(xì)胞的基本途徑。??ｍ卿ｏｃｙｔｏｓｉｓ?￣ｒｍ１＾ｒ＜，〇Ｃｙ，〇５ｉＳ?Ｃａｖｅｏ．ｉｎ＾ｅｄｉａ．ｅｄ?ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ??｜Ｔ１?（ｌｉｐｉｄ?ｒａｆｔ?ｉｎｖｏｌｖｅｄ）??Ｙｒ＼ｆ／７?ｎ．ｆｌ￣＾??＼９／?＝：：＝上＾尸??？?＾?—?ｐｒｏｔｅｉｎ?籲魯??—?ｏｐｅｎｉｎｇ??ｖ?７??／??ｖ?ｖ??Ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ?Ｐａｒａｃｅｌｌｕｌａｒ?ｔｒａｎｓｐｏｒｔ?Ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ??圖３納米顆粒進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞的途徑【６８】??納米顆粒對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究：??納米顆粒暴露能夠通過(guò)誘導(dǎo)ＲＯＳ對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性。比如炭黑納米顆??粒、碳納米管己被證明可誘導(dǎo)ＨＵＶＥＣｓ產(chǎn)生ＲＯＳ，從而導(dǎo)致ＤＮＡ、蛋白質(zhì)和細(xì)胞??膜的氧化損傷【７６，７７】。納米顆粒在ＨＵＶＥＣｓ中也可以抑制抗氧化系統(tǒng)（ＧＳＨ和??抗氧化酶活性），導(dǎo)致活性氧大量產(chǎn)生與抗氧化能力之間的不平衡【７８，７９】。此??夕卜，己證明抗氧化劑Ｎ－乙酰半胱氨酸（ＮＡＣ）的存在可減輕Ａｇ－ＮＰｓ和ＱＤ對(duì)??ＨＵＶＥＣｓ的氧化應(yīng)激作用【８０，８１】。??圖４闡明了納米顆粒對(duì)ＨＵＶＥＣｓ的毒性作用及其可能機(jī)制。暴露于納米顆粒??能夠誘導(dǎo)細(xì)胞毒性（例如線粒體活力降低、細(xì)胞凋亡和ＬＤＨ釋放）

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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