【摘要】：鈣是生命活動(dòng)中最重要的基本元素之一，在真核生物細(xì)胞內(nèi)以離子狀態(tài)充當(dāng)?shù)诙攀�。鈣離子通過與特定鈣受體或者鈣結(jié)合蛋白綁定實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能，調(diào)控細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞生命周期（包括細(xì)胞分裂、分化和凋亡）等過程�；阝}結(jié)合蛋白的功能結(jié)構(gòu)域組成可將之分為兩類：一類具有EF-hand結(jié)構(gòu)域，其典型代表是鈣調(diào)蛋白（Calmodulin）；另一類不具有EF-hand結(jié)構(gòu)，即非EF-Hand鈣結(jié)合蛋白。隨著對(duì)鈣結(jié)合蛋白研究的日趨深入，實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明鈣離子與蛋白質(zhì)結(jié)合形式具有復(fù)雜性和不規(guī)則性。鑒定鈣結(jié)合蛋白中鈣離子與蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)是了解生物系統(tǒng)中鈣離子如何調(diào)控蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能首要步驟。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證鈣離子結(jié)合位點(diǎn)需要耗費(fèi)大量的時(shí)間、精力和資金。利用生物信息學(xué)的方法開展預(yù)測(cè)，能夠有效地去除潛在的假陽(yáng)性結(jié)果，為進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究提供有價(jià)值的參考信息。迄今為止，所有預(yù)測(cè)鈣結(jié)合蛋白結(jié)合位點(diǎn)的生物信息學(xué)方法，都基于蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)，從而具有較大的局限性。在本論文中，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種基于位點(diǎn)特異性打分矩陣（PSSM）算法的方法，能夠快速、準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)潛在的鈣結(jié)合蛋白位點(diǎn)。通過閱讀科學(xué)文獻(xiàn)，搜集了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的369個(gè)鈣結(jié)合蛋白，包含了986個(gè)鈣離子結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，并通過“除一法”(Leave-one-outvalidation)等方法評(píng)估其預(yù)測(cè)性能，，發(fā)現(xiàn)本方法的靈敏度（Sensitivity）和特異性（Specificity）分別為69.67%和90.00%。本方法僅需提供蛋白質(zhì)的一級(jí)序列即可預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的鈣離子結(jié)合位點(diǎn)。 與此同時(shí)，對(duì)搜集到的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證過的鈣結(jié)合蛋白數(shù)據(jù)做了GO統(tǒng)計(jì)分析，從鈣結(jié)合蛋白的生物學(xué)過程(Biologicalprocess）、分子功能(Molecularfunction）以及亞細(xì)胞定位（Cellularcomponent）三個(gè)層面進(jìn)行了生物統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。我們的結(jié)果表明：（1）鈣結(jié)合蛋白主要分布在細(xì)胞質(zhì)（GO:0005829）、細(xì)胞膜（GO:0005886）和細(xì)胞外區(qū)域（如組織液）（GO:0005576）等區(qū)域；（2）鈣結(jié)合蛋白參與的生理過程主要有肌肉的收縮（GO:0006936）、突觸信號(hào)傳遞（GO:0007268）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（GO:0007165）等過程；（3）鈣結(jié)合蛋白具有的分子功能有與鈣離子的結(jié)合（GO:0005509）、與鈣依賴的蛋白結(jié)合（GO:0048306）和與其他蛋白質(zhì)綁定（GO:0005515）等。另外，我們從Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)中下載了人、小鼠、果蠅、線蟲、酵母和擬南芥六個(gè)具有代表性的模式生物的序列信息，并對(duì)這六個(gè)物種進(jìn)行了大規(guī)模預(yù)測(cè)，得到了與鈣結(jié)合的蛋白質(zhì)數(shù)目分別為人76.4%、小鼠68.6%、果蠅47.8%、線蟲23.2%、酵母14.7%、擬南芥53.5%。從中可以得到兩個(gè)結(jié)論：（1）鈣結(jié)合蛋白在這六個(gè)物種中普遍存在；（2）物種由低等到高等，鈣結(jié)合蛋白的比例逐漸增加。 綜上所述，我們對(duì)鈣離子結(jié)合蛋白及作用位點(diǎn)進(jìn)行了系統(tǒng)性分析，為進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)分析提供了潛在的數(shù)據(jù)資源。我們相信，計(jì)算預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的有機(jī)結(jié)合可將鈣結(jié)合蛋白的研究帶入一個(gè)新的發(fā)展階段。
[Abstract]:Calcium is one of the most important basic elements in life activities. It acts as the second messenger in eukaryote cells. Calcium ions perform their biological functions by binding to specific calcium receptors or calcium binding proteins, and regulate cell signal transduction and cell life cycle (including cell division, differentiation and apoptosis). Based on the functional domain composition of calcium-binding protein, it can be divided into two categories: one has EF-hand domain, the typical one is calmodulin (Calmodulin); and the other is non-EF-Hand calcium-binding protein. With the development of the research on calcium binding protein, the experimental evidence shows that the form of calcium binding to protein is complex and irregular. Identification of calcium binding sites in calcium binding proteins is the first step in understanding how calcium ions regulate the structure and function of proteins in biological systems. It takes a lot of time, effort, and money to verify the calcium binding site. Using bioinformatics to carry out prediction can effectively remove the potential false positive results and provide valuable reference information for further experimental research. Up to now, all bioinformatics methods for predicting calcium-binding protein binding sites are based on the tertiary structure of proteins, so they have great limitations. In this paper, we design a method based on locus specific scoring matrix (PSSM) algorithm, which can predict the potential calcium binding protein sites quickly and accurately. By reading the scientific literature, we collected 369 calcium-binding proteins verified by experiments, including 986-calcium binding sites, trained these data, and evaluated their predictive performance by means of "divide one method" (Leave-one-outvalidation) and other methods. The sensitivity (Sensitivity) and specific (Specificity) of this method were 69.67% and 90.000%, respectively. In this method, the calcium binding sites of proteins can be predicted only by providing the first order sequence of proteins. At the same time, the data of calcium-binding protein verified by experiments were analyzed by go statistical analysis. The biostatistical analysis was carried out from three aspects of (Biologicalprocess), molecular function (Molecularfunction) and subcellular localization (Cellularcomponent) of calcium-binding protein. Our results showed that: (1) calcium binding proteins were mainly distributed in cytoplasm (GO:0005829), cell membrane (GO:0005886) and extracellular regions (such as tissue fluid) (GO:0005576). (2) the main physiological processes involved in calcium binding protein are muscle contraction (GO:0006936), synaptic signal transduction (GO:0007268) and signal transduction (GO:0007165). (3) calcium binding proteins have molecular functions such as calcium binding (GO:0005509), calcium dependent protein binding (GO:0048306) and other protein binding (GO:0005515). In addition, we downloaded from the Uniprot database the sequence information of six representative model organisms, human, mouse, Drosophila, nematode, yeast and Arabidopsis, and made large-scale predictions of these six species. The number of calcium binding proteins were 76.4am in human, 68.6 in mice, 47.8 in Drosophila, 23.2in nematode, 14.7in yeast and 53.5in Arabidopsis thaliana. Two conclusions can be drawn: (1) calcium binding protein exists widely in these six species; (2) the proportion of calcium binding protein increases gradually from low to higher species. In conclusion, we systematically analyzed calcium binding proteins and action sites, which provided potential data resources for further experimental analysis. We believe that the combination of computational prediction and experimental verification can bring the study of calcium binding protein to a new stage of development.
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R318.04

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本文編號(hào)：2169052