本文選題：韌帶 + 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞��； 參考：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2012年博士論文

【摘要】：目的 非常嚴(yán)重的韌帶損傷無法自行修復(fù)，往往需要韌帶的重建。但無論自體或異體的韌帶移植物及合成材料均不能取得滿意結(jié)果。組織工程學(xué)的興起為韌帶重建提供了一條新的途徑。組織工程學(xué)韌帶構(gòu)建包括建立韌帶形態(tài)的支架結(jié)構(gòu)，培養(yǎng)種子細(xì)胞并在支架上生長和產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，對原來的支架進(jìn)行改建，最終形成具有自我更新和修復(fù)能力的韌帶組織。脫細(xì)胞韌帶支架通過脫去細(xì)胞成分，基本消除了免疫源性，同時(shí)保留天然韌帶的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，生物力學(xué)性能未受影響。作為一種天然支架材料受到廣泛關(guān)注。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal cells，BMSCs）是目前比較熱門的種子細(xì)胞，體外能快速擴(kuò)增。有實(shí)驗(yàn)表明堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞生長和分泌韌帶特異性細(xì)胞外基質(zhì)。通過轉(zhuǎn)基因治療基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入生長因子基因并在體內(nèi)改良種子細(xì)胞及改變體內(nèi)微環(huán)境來促進(jìn)器官組織的形成，是目前組織工程中研究的熱點(diǎn)。本研究利用腺病毒載體將堿性成纖維細(xì)胞生長基因轉(zhuǎn)入骨髓間充質(zhì)干細(xì)與脫細(xì)胞韌帶支架復(fù)合培養(yǎng)共同構(gòu)建組織工程韌帶。 方法 1．分離、培養(yǎng)兔BMSCs和韌帶成纖維細(xì)胞（ligament fibroblast，LF）。并對BMSCs細(xì)胞進(jìn)行鑒定 分別通過骨髓穿刺Ficoll密度梯度離心法和組織塊培養(yǎng)法分離兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和髕韌帶成纖維細(xì)胞。MTT法檢測兩種細(xì)胞的增殖活性。通過成骨，成軟骨，成脂肪細(xì)胞多向分化能力的測定來鑒定BMSCs。 2．Gateway技術(shù)構(gòu)建攜帶人bFGF基因的重組腺病毒載體(pAd-bFGF-GFP) 構(gòu)建只需兩步：BP反應(yīng)構(gòu)建入門克隆，LR反應(yīng)創(chuàng)建表達(dá)克隆。表達(dá)克隆在293細(xì)胞包裝成目標(biāo)腺病毒。測定病毒滴度。擴(kuò)增腺病毒載體轉(zhuǎn)染293細(xì)胞后realtimeRT-PCR及westernblot檢測bFGF的表達(dá)。 3.pAd-bFGF-GFP轉(zhuǎn)染兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后測定培養(yǎng)液中bFGF的表達(dá)和對細(xì)胞增值及分泌細(xì)胞外基質(zhì)的影響及與韌帶成纖維細(xì)胞的比較 攜帶bFGF基因的腺病毒用不同MOI值來轉(zhuǎn)染兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，通過流式細(xì)胞儀檢測轉(zhuǎn)染效率。 MTT法檢測轉(zhuǎn)染后骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖來確定最佳MOI值。以最佳MOI值轉(zhuǎn)染骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，ELISA檢測bFGF蛋白表達(dá)、分泌趨勢。將攜帶bFGF目的基因腺病毒轉(zhuǎn)染的BMSCs（pAd-bFGF-GFP.BMSCs）、LF，BMSCs，轉(zhuǎn)染空病毒的BMSCs（pAd-GFP-BMSCs）進(jìn)行MTT細(xì)胞增殖比較。Realtime RT-PCR檢測bFGF對BMSCs表達(dá)Collagen Ⅰ和Collagen Ⅲ、波形蛋白（Vimentin）在mRNA水平的影響。 4．韌帶脫細(xì)胞處理，并進(jìn)行組織學(xué)及生物力學(xué)檢測； 1%DCA法進(jìn)行韌帶脫細(xì)胞處理。將pAd-bFGF-GFP.BMSCs,LF， BMSCs，pAd-GFP-BMSCs種植脫細(xì)胞韌帶支架，MTT法檢測種子細(xì)胞在脫細(xì)胞支架上的黏附、生長、增殖情況。Realtime RT-PCR檢測種子細(xì)胞Collagen Ⅲ、Collagen Ⅰ和Vimentin蛋白mRNA水平的表達(dá)。組織學(xué)切片，冰凍切片和共聚焦顯微鏡觀察pAd-bFGF-GFP.BMSCs在支架的生長分布情況。生物力學(xué)檢測體外復(fù)合培養(yǎng)對韌帶機(jī)械性能的影響。 結(jié)果 1．分離培養(yǎng)的BMSCs與LF在大體形態(tài)學(xué)上相似，均表現(xiàn)為長梭形、漩渦樣生長。MTT檢測結(jié)果顯示BMSCs的增殖活性明顯優(yōu)于LF。BMSCs具有向成骨，成脂肪，成軟骨多向分化能力。 2．成功構(gòu)建了攜帶人bFGF基因的質(zhì)粒，對重組質(zhì)粒進(jìn)行PCR鑒定和基因測序表明成功合成和整合了人bFGF基因。用重組質(zhì)粒腺病毒載體系統(tǒng)成功構(gòu)建了重組腺病毒pAd.bFGF-GFP。通過在293細(xì)胞內(nèi)的擴(kuò)增，我們得到了高滴度的病毒,滴度測定為（4.85×109ifu/ml）。realtime RT-PCR及Western-blot證實(shí)目的基因bFGF在基因水平和蛋白水平高效表達(dá)。 3．腺病毒對BMSCs細(xì)胞有很高的轉(zhuǎn)染效率，MTT結(jié)果顯示MOI值為200時(shí)，BMSCs細(xì)胞具有最強(qiáng)的增值能力。ELISA檢測顯示：轉(zhuǎn)染后48h bFGF就已經(jīng)顯著表達(dá)，分泌高峰出現(xiàn)在第7天，此后逐漸下降,2周時(shí)仍檢測到。pAd-bFGF-GFP轉(zhuǎn)染BMSCs與其他細(xì)胞相比具有更強(qiáng)的細(xì)胞增值能力。培養(yǎng)2周后Realtime RT-PCR檢測顯示Collagen Ⅰ、Collagen ⅢmRNA表達(dá)均顯著高于其他組。VimentinmRNA表達(dá)與LF相當(dāng)。 4． MTT法檢測顯示種子細(xì)胞與脫細(xì)胞支架復(fù)合培養(yǎng)后bFGF基因轉(zhuǎn)染骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后能明顯促進(jìn)細(xì)胞生長。Realtime PCR顯示pAd-bFGF-GFP轉(zhuǎn)染BMSCs的Collagen Ⅲ、Collagen Ⅰ表達(dá)均顯著高于其他組。Vimentin mRNA表達(dá)與成纖維細(xì)胞相當(dāng)。HE染色和冰凍切片共聚焦顯微鏡觀察pAd-bFGF-GFP-BMSCs在脫細(xì)胞韌帶纖維間生長良好，呈梭形生長。生物力學(xué)檢測顯示復(fù)合培養(yǎng)脫細(xì)胞韌帶與未培養(yǎng)韌帶相比最大應(yīng)力沒有差別，彈性模量降低。 結(jié)論 1．成功分離培養(yǎng)獲得兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和韌帶成纖維細(xì)胞，并通過分化培養(yǎng)鑒定確認(rèn)獲得具有多向分化能力的BMSCs。成纖維細(xì)胞的獲取創(chuàng)傷較大。 2．成功構(gòu)建了攜帶人bFGF基因的高滴度缺陷型重組腺病毒。 3．轉(zhuǎn)染bFGF基因的BMSCs細(xì)胞能持續(xù)分泌bFGF至少兩周，具有很強(qiáng)的增值能力和表達(dá)韌帶特異性細(xì)胞外基質(zhì)蛋白mRNA能力，優(yōu)于韌帶成纖維細(xì)胞和BMSCs細(xì)胞和轉(zhuǎn)染空病毒的BMSCs細(xì)胞， 4．體外轉(zhuǎn)基因BMSCs能在脫細(xì)胞韌帶上良好生長，并能大量表達(dá)韌帶特異性的基質(zhì)蛋白mRNA，優(yōu)于韌帶成纖維細(xì)胞和BMSCs細(xì)胞和轉(zhuǎn)染空病毒的BMSCs細(xì)胞，生物力學(xué)性能基本保留。
[Abstract]:objective
A very serious ligament injury can not be repaired by itself and often requires the reconstruction of ligaments. However, neither autologous or allograft ligaments and synthetic materials can achieve satisfactory results. The rise of tissue engineering provides a new way for the reconstruction of ligaments. Tissue engineering ligament construction includes the scaffolding of the form of ligaments. The seed cells grow and produce the extracellular matrix on the scaffold, and the original scaffold is rebuilt to form the ligamentous tissue with the ability of self renewal and repair. The acellular ligament scaffold eliminates the immune origin by removing the cell components, while retaining the morphology and structure of natural toughened bands, and the biomechanical properties are not affected. As a natural scaffold material, bone marrow mesenchymal cells (BMSCs) is one of the most popular seed cells and can be rapidly expanded in vitro. Some experiments have shown that basic fibroblast growth factor (bFGF) can promote the growth of bone marrow mesenchymal stem cells and the secretion of ligamentous extracellular matrix. It is a hot spot in tissue engineering to promote the formation of organ tissue by transferring gene transfected gene into the growth factor gene and improving the seed cells in the body and changing the microenvironment of the body in the body. This study uses adenovirus vector to transfer the basic fibroblast growth gene into the bone marrow mesenchymal stem and decellular ligaments. The structure of tissue engineering ligament was constructed by composite culture.
Method
1. isolation, culture of rabbit BMSCs and ligament fibroblast (LF) and identification of BMSCs cells.
The proliferation activity of two cells was detected by.MTT method of bone marrow mesenchymal stem cells and patellar ligament fibroblasts by Ficoll density gradient centrifugation and tissue mass culture method. BMSCs. was identified by bone formation, cartilage formation, and adipocyte differentiation ability.
Construction of recombinant adenovirus vector carrying human bFGF gene (pAd-bFGF-GFP) by 2.Gateway Technology
The construction needed only two steps: the BP reaction was used to construct an introductory clone, the LR reaction was used to create the expression clone. The expression of the clone was packed into the target adenovirus in 293 cells. The virus titer was measured. The expression of bFGF was detected by realtimeRT-PCR and Westernblot after the adenovirus vector was transfected into 293 cells.
Expression of bFGF in cultured rabbit bone marrow mesenchymal stem cells after transfection of 3.pAd-bFGF-GFP and its effect on cell proliferation and extracellular matrix and comparison with ligamentous fibroblasts
The adenovirus carrying the bFGF gene transfected rabbit bone marrow mesenchymal stem cells with different MOI values. The transfection efficiency was detected by flow cytometry. The optimal MOI value was determined by MTT assay. The optimal MOI value was used to transfect bone marrow mesenchymal stem cells. ELISA was used to detect the expression of bFGF protein and the secretion trend. BFGF will be carried with the order of bFGF. Gene adenovirus transfected with BMSCs (pAd-bFGF-GFP.BMSCs), LF, BMSCs, BMSCs (pAd-GFP-BMSCs) transfected with empty virus (pAd-GFP-BMSCs), MTT cell proliferation compared.Realtime RT-PCR detection bFGF to BMSCs expression Collagen I, Collagen III, and vimentin at the level of response.
4. the acellular ligament was treated with histological and biomechanical examination.
1%DCA method for acellular disposal of ligaments. PAd-bFGF-GFP.BMSCs, LF, BMSCs, pAd-GFP-BMSCs were planted with acellular ligament scaffolds. MTT method was used to detect the adhesion, growth and proliferation of seed cells on the decellular scaffold..Realtime RT-PCR was used to detect the expression of Collagen III, Collagen I and Vimentin protein mRNA level. Tissue section, ice The growth and distribution of pAd-bFGF-GFP.BMSCs on the scaffold were observed by the frozen section and confocal microscope. The effects of the combined culture on the mechanical properties of the ligaments were examined by biomechanics.
Result
1. the BMSCs and LF were similar in morphology, and all showed long spindle shape. The.MTT detection results of vortex like growth showed that the proliferation activity of BMSCs was obviously superior to that of LF.BMSCs, which had the ability to differentiate into osteogenesis, adipose and cartilage.
2. the plasmid carrying human bFGF gene was successfully constructed. PCR identification and gene sequencing of the recombinant plasmid showed that the human bFGF gene was successfully synthesized and integrated. The recombinant adenovirus vector system successfully constructed the recombinant adenovirus pAd.bFGF-GFP. by amplification in 293 cells, and we got a high titer virus, and the titer determination was (4.). 85 * 109ifu/ml).Realtime RT-PCR and Western-blot confirmed that the target gene bFGF was highly expressed at the gene level and protein level.
3. adenovirus has high transfection efficiency to BMSCs cells. MTT results show that when MOI value is 200, BMSCs cells have the strongest increment ability.ELISA detection: 48h bFGF has been expressed significantly after transfection, the peak of secretion appears at seventh days, then gradually decreases, and.PAd-bFGF-GFP transfected BMSCs is still compared with other cells at 2 weeks. After 2 weeks of culture, Realtime RT-PCR detection showed that the expression of Collagen I and Collagen III mRNA were significantly higher than those of other groups, and the expression of.VimentinmRNA was equivalent to that of LF.
The 4.MTT assay showed that after the bFGF gene was transfected into the bone marrow mesenchymal stem cells, the cell growth was obviously promoted by the transfection of the bone marrow mesenchymal stem cells, and the.Realtime PCR showed the Collagen III of the pAd-bFGF-GFP transfected BMSCs. The expression of Collagen I was significantly higher than the.Vimentin mRNA expression of other groups and the equivalent.HE dyeing and ice of the fibroblasts. The frozen section confocal microscope observed that pAd-bFGF-GFP-BMSCs grew well between the acellular ligament fibers, and showed spindle growth. The biomechanical test showed that the maximum stress of the ACL was not different from that of the uncultured ligaments, and the modulus of elasticity decreased.
conclusion
1. the rabbit bone marrow mesenchymal stem cells and ligamentous fibroblasts were successfully isolated and cultured. Through differentiation and culture identification, the acquisition of BMSCs. fibroblasts with multiple differentiation ability was confirmed.
2. a recombinant adenovirus with high titer defect was successfully constructed with human bFGF gene.
3. BMSCs cells transfected with bFGF gene can continuously secrete bFGF for at least two weeks, and have strong value-added ability and expression of ligamentous extracellular matrix protein mRNA, which are superior to ligamentum fibroblasts and BMSCs cells and BMSCs cells transfected with empty viruses.
4. in vitro transgenic BMSCs can grow well on the acellular ligament, and can express a large number of ligamentous specific matrix protein mRNA, which is superior to the ligamentum fibroblasts and BMSCs cells and the BMSCs cells transfected with null virus, and the biomechanical properties are basically retained.
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R318.17

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10 趙魯新;鼠視網(wǎng)膜缺血—再灌注損傷中NF-κB、Ref-1和PCNA的表達(dá)及bFGF對其影響[D];青島大學(xué);2002年

本文編號：2117180