發(fā)布時(shí)間：2020-03-22 02:48

【摘要】：目的了解廣西耐藥結(jié)核病的流行狀況、耐藥譜,探討廣西結(jié)核病耐藥性產(chǎn)生的影響因素；了解廣西結(jié)核分枝桿菌基因型及其分布情況,結(jié)核分枝桿菌成簇性特征及影響因素；探討結(jié)核分枝桿菌北京基因型與耐藥的相關(guān)性,初步探索適合廣西結(jié)核分枝桿菌北京基因型鑒定的方法。從而掌握廣西耐藥結(jié)核病流行的基線資料,為制定廣西耐藥結(jié)核病的預(yù)防控制措施提供參考,并為后續(xù)的分子生物學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。 方法采用現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)與現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)相結(jié)合的方法,開展以人群為基礎(chǔ)的結(jié)核病分子流行病學(xué)研究。采用整群隨機(jī)抽樣方法在全區(qū)抽取30個(gè)縣(區(qū))作為項(xiàng)目點(diǎn),于2010年7月-2011年6月連續(xù)不間斷納入符合條件的涂陽肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象,采用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的調(diào)查表和查閱病史記錄的方式獲取患者基本信息和相關(guān)流行病學(xué)資料；對(duì)研究對(duì)象的痰標(biāo)本進(jìn)行一線和二線抗結(jié)核藥物敏感性試驗(yàn),獲取耐藥性資料。同時(shí),運(yùn)用VNTR基因分型技術(shù)對(duì)收集的結(jié)核分枝桿菌菌株進(jìn)行基因分型,應(yīng)用RD105和RD207缺失基因檢測(cè)法鑒定廣西結(jié)核分枝桿菌北京基因型,探索適合廣西結(jié)核分枝桿菌北京基因型的鑒定方法。研究全程進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)量控制。數(shù)據(jù)資料采用Epidata3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫進(jìn)行雙錄入及核對(duì),應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果1.廣西耐藥結(jié)核病流行情況 廣西結(jié)核分枝桿菌對(duì)INH、RFP、EMB、SM、KM、OFX6種抗結(jié)核藥物的總體耐藥率為16.45%,單耐藥率為7.88%,多耐藥率為2.67%,MDR率為5.90%,XDR率為0.19%。獲得性耐藥率(32.98%)、獲得性單耐藥率(10.47%)、獲得性多耐藥率(4.19%)、獲得性MDR率(18.32%)分別高于初始耐藥率(11.31%)、初始單耐藥率(7.08%)、初始多耐藥率(2.20%)和初始MDR率(2.03%)(P=0.00,P=0.03,P=0.03,P=0.00)。結(jié)核分枝桿菌對(duì)6種抗結(jié)核藥物的耐藥率順位由高到低依次為INH(11.55%)、RFP(7.88%)、 SM(7.26%)、EMB(4.35%)、OFX(2.67%)、KM(0.43%)。復(fù)治患者分離株對(duì)6種藥物的耐藥率均高于初治患者分離株(P=0.00)。初治、復(fù)治患者分離株均對(duì)INH的耐藥率最高,分別為7.32%和25.13%。單一耐藥的菌株中耐INH所占比例最高,為46.45%,其次是耐SM,為30.71%。共有10種不同形式的多耐藥情況,INH+SM這種耐藥形式在初治和復(fù)治患者中均占最大比例。INH耐藥菌株中51%為MDR菌株,RFP耐藥菌株中75%為MDR菌株,MDR在RFP耐藥菌株所占比例高于在INH耐藥菌株中所占比例。 OFX耐藥與一線抗結(jié)核藥物耐藥及MDR有關(guān)。一線藥物耐藥菌株中OFX耐藥率為13.62%,一線藥物敏感菌株中OFX耐藥率為0.59%,一線藥物耐藥菌株中OFX耐藥率高于一線藥物敏感菌株中OFX耐藥率(P=0.00,OR=26.53,95%CI=12.15-57.93)。MDR菌株中OFX耐藥率為30.53%,非MDR菌株中OFX耐藥率為0.92%,MDR菌株中OFX耐藥率高于非MDR菌株中OFX耐藥率(P=0.00,OR=47.14,95%CI=23.79-93.41)。85.71%的卡那霉素耐藥菌株分離自復(fù)治患者；7株卡那霉素耐藥的菌株均同時(shí)合并對(duì)一線藥物中的至少一種耐藥。 耐藥結(jié)核病在不同性別(X2=2.40,P=0.12)和年齡組(X2=5.74,P=0.13)患者中分布的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。41-60歲年齡組MDR率高于≤20歲年齡組(X2=5.52,P=0.02)和60歲年齡組(X2=5.25,P=0.02)。耐藥率在西部、中部高于東部(X2=8.46,P=0.00；X2=4.29,P=0.04)；MDR率在南部和西部高于東部和中部(P0.05)。 2.結(jié)核病耐藥性影響因素分析：單因素Logistic回歸分析顯示,分析的因素與初治患者耐藥的產(chǎn)生均未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。性別、民族、居住地區(qū)、治療次數(shù)、首次治療持續(xù)時(shí)間、治療中斷次數(shù)、最近一次治療過程中停藥累計(jì)時(shí)間等7個(gè)因素與復(fù)治患者耐藥性的產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(P0.05)；年齡、民族、文化程度、家庭收入、居住地區(qū)、治療次數(shù)、治療中斷次數(shù)、最近一次治療過程中停藥累計(jì)時(shí)間等8個(gè)因素與復(fù)治患者M(jìn)DR的產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(P0.05)。多因素非條件logistic回歸分析顯示：女性、多次治療、多次治療中斷與復(fù)治患者耐藥的產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(P0.05),家庭經(jīng)濟(jì)收入低、多次治療、多次治療中斷與復(fù)治患者M(jìn)DR的產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(P0.05)。 3.廣西結(jié)核分枝桿菌基因型的分布：廣西結(jié)核分枝桿菌基因多態(tài)性水平較高。對(duì)1310株菌株進(jìn)行基因分型,共有964個(gè)基因型,其中779(59.47%)例患者的分離株為單一基因型,其他531(40.53%)例患者的菌株可歸入185個(gè)基因型。北京基因型菌株746株(57.0%),非北京基因型564株(43.0%)。北京家族菌株中,古老型菌株313株(42.0%),現(xiàn)代型菌株433株(58.0%)。非北京家族菌株中,發(fā)現(xiàn)了原北京菌株及3個(gè)非北京型菌株亞群,分別占7.4%、45.6%、30.7%和16.3%。 4.廣西結(jié)核分枝桿菌成簇特征及其影響因素：全敏感結(jié)核菌株成簇率高于耐藥(24.40%vs.9.55%,P=0.000)和MDR菌株(24.40%vs.8.97%,P=0.004)。北京家族菌株成簇率高于非北京家族(40.88%vs.37.77%,P=0.032)。全敏感菌株的成簇比例高于耐藥菌株和MDR菌株,北京家族分離株的成簇比例高于非北京家族分離株。年齡在40-60歲之間的患者成簇率低于年齡在20歲以下的患者(P=0.04)。 5.北京基因型與耐藥的關(guān)系：北京基因型中鏈霉素(P=0.03)和乙胺丁醇(P=0.03)耐藥率高于非北京基因型;總體耐藥、MDR、耐異煙肼、耐利福平、耐卡那霉素及耐氧氟沙星在北京基因型和非北京基因型中的差異均未顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 6.RD207缺失基因檢測(cè)法鑒定廣西結(jié)核分枝桿菌北京基因型：本研究共對(duì)1611株結(jié)核分枝桿菌分離株進(jìn)行RD207缺失基因檢測(cè),有866株為北京基因型,占53.76%;553株為非北京基因型,占34.32%；160株為北京基因型和非北京基因型的混合感染,占9.93%,32株無擴(kuò)增條帶,占1.99%。與RD105缺失基因檢測(cè)法相比較,兩種檢測(cè)法對(duì)北京基因型的檢測(cè)結(jié)果的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.23),對(duì)混合感染檢出能力,RD207缺失基因檢測(cè)法高于RD105缺失基因檢測(cè)法(P=0.00,OR=12.58,95%CI=7.25-21.82)。 結(jié)論1.廣西結(jié)核病耐藥率較低,但MDR形勢(shì)不容樂觀。75%的利福平耐藥菌株為MDR菌株,臨床上利福平耐藥的同時(shí)應(yīng)警惕MDR的可能。鏈霉素耐藥水平較低,鏈霉素在廣西仍有很大的臨床抗結(jié)核價(jià)值。氧氟沙星耐藥率較低,但與一線抗結(jié)核藥物的耐藥及MDR有關(guān),在臨床治療制定用藥方案時(shí)需予以關(guān)注。耐藥結(jié)核病的分布無性別年齡差異,耐藥率中部和西部高于東部,耐多藥率在41-60歲年齡組較高,西南部高于中東部。女性、多次治療和多次中斷治療是耐藥結(jié)核產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素,經(jīng)濟(jì)收入低、多次治療和多次中斷治療是耐多藥結(jié)核產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素,獲得性耐藥是廣西耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的重要原因。 2.廣西結(jié)核分枝桿菌基因多態(tài)性水平較高,北京基因型與非北京基因型所占比例相當(dāng)。全敏感結(jié)核菌株成簇率和成簇比例均高于耐藥和MDR菌株。北京家族菌株成簇率和成簇比例高于非北京家族菌株。年齡與成簇具有相關(guān)性。北京基因型與耐藥、MDR無相關(guān)性。 3.初步認(rèn)為廣西結(jié)核分枝桿菌北京基因型的鑒定應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用RD105缺失基因檢測(cè)法及RD207缺失基因檢測(cè)法,該結(jié)論仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R378.911

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本文編號(hào)：2594349