本文關(guān)鍵詞：甲基丙二酸血癥伴高同型半胱氨酸血癥的臨床表型和基因型特點(diǎn)分析

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【摘要】：研究背景：甲基丙二酸血癥伴高同型半胱氨酸血癥(Combined methylmalonic acidemia and homocystinuria,以下簡(jiǎn)稱合并型MMh)是一種常見(jiàn)的有機(jī)酸血癥,依照病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性合并型MMA,原發(fā)性合并型MMA主要由甲基丙二酰輔酶A變位酶及其輔酶鈷胺素(cobalamin)代謝障礙所致,可分為cblC、cblD、cblF、 cblJ和cblX五種亞型,其中又以cblC型最常見(jiàn),本研究重點(diǎn)探討CblC型合并型MMA。CblC型MMA是由位于1p34.1上的MMACHC基因突變所致,臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大,可表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累,自胎兒期至成年晚期均可起病。大陸地區(qū)對(duì)本癥的臨床表現(xiàn)、基因型及其相互關(guān)系的研究尚少。目的：為進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí),本文總結(jié)15例合并型MMA患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因型特點(diǎn),并進(jìn)一步探討其相互關(guān)系。資料與方法：本研究收錄2005年8月至2016年2月就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院的15例患者,根據(jù)其臨床表現(xiàn)、血尿有機(jī)酸檢測(cè)結(jié)果及基因檢測(cè)結(jié)果,均確診為合并型MMh。采用血串聯(lián)質(zhì)譜及尿氣相色譜質(zhì)譜檢測(cè)其血酰基肉堿及尿有機(jī)酸濃度,并采用苯酚一氯仿法提取DNA,設(shè)計(jì)MMACHC基因引物,并對(duì)其5個(gè)外顯子、內(nèi)含子及前側(cè)翼區(qū)行PCR擴(kuò)增,PCR產(chǎn)物純化后進(jìn)行測(cè)序,檢測(cè)MMACHC基因的突變形式,根據(jù)其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行回顧性分析,并進(jìn)一步探討其相互關(guān)系。結(jié)果：15例合并型MMA臨床資料：男性患者5例,女性患者10例。起病年齡自2歲至59歲不等,中位起病年齡16歲,平均發(fā)病年齡19.3歲。有7例(46.7%)患者以雙下肢無(wú)力為首發(fā)表現(xiàn)；有7例(46.7%)患者以精神癥狀(嗜睡、淡漠、胡言亂語(yǔ))作為發(fā)病的首發(fā)表現(xiàn)；有1例(6.7%)患者以共濟(jì)失調(diào)做為起病的首發(fā)表現(xiàn)。尿有機(jī)酸檢測(cè)：15例患者中有14例曾行尿有機(jī)酸檢測(cè),結(jié)果示尿MMA均有不同程度增高,范圍54.5-236.1uM,平均116.3uM；例6患者與例5患者為同胞姐妹,未行尿有機(jī)酸檢測(cè),經(jīng)基因診斷為CblC型MMA；血酰基肉堿檢測(cè)：15例患者中有14例曾行血�；鈮A檢測(cè),除1例接受羥鈷胺治療后的患者(例7),血漿中丙酰肉堿/乙酰肉堿之比值均有不同程度增高,范圍0.34-4.8,平均0.86；例10患者未行血�；鈮A檢測(cè),結(jié)合尿有機(jī)酸檢測(cè)及血Hcy檢測(cè)結(jié)果診斷為合并型MMA。血HcV檢測(cè)：15例患者均曾行血Hcy檢測(cè),所有患者血中HCY水平均上升,范圍62.8-150.1umol/I,均值90.7umol/I。突變檢測(cè)：15例患者中有9例患者行MMACHC基因檢測(cè),共檢測(cè)出6種基因突變,4種突變類型(無(wú)義、錯(cuò)義、缺失及移碼突變),均位于4號(hào)外顯子,其中c.482GA(6例雜合突變)、c.463GC(1例雜合突變)、c.427CT(1例雜合突變)為錯(cuò)義突變； c.609GA(2例純合突變、3例雜合突變)為無(wú)義突變；c.445_446delTG(2例雜合突變)為缺失突變； c.567dupT(1例雜合突變)為移碼突變, c.463GC為新發(fā)現(xiàn)的突變。結(jié)論：1.合并型MMA臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高,常伴有血液系統(tǒng)、胃腸道、骨骼等多器官及系統(tǒng)損害,尤以神經(jīng)系統(tǒng)受損的癥狀為著,如：雙下肢無(wú)力、精神異常、抽搐、認(rèn)知功能減退等,其中下肢無(wú)力、精神異常、抽搐等癥狀往往是患者就醫(yī)的主訴。2.本研究中共9例行基因檢測(cè),共檢測(cè)出6種基因突變,c.482 GA(6例雜合突變)和c.609GA(2例純合突變、3例雜合突變)是晚發(fā)型合并型MMA患者中最常見(jiàn)的突變,突變頻率分別為33.3%與38.9%。本研究發(fā)現(xiàn)c.482 GA雜合突變臨床表型較輕,可能與精神癥狀相關(guān)；首次報(bào)道c.609GA純合突變也可見(jiàn)于晚發(fā)型合并型MMA患者,可能導(dǎo)致較重的臨床癥狀。另外,本研究發(fā)現(xiàn)新發(fā)突變c.463GC。3.合并型MMA的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高,臨床表型與基因型可能具有一定關(guān)聯(lián)性,尚待進(jìn)一步大樣本驗(yàn)證。4.晚發(fā)型合并型MMA患者預(yù)后較好,及時(shí)補(bǔ)充羥鈷胺可明顯改善其臨床癥狀。
【關(guān)鍵詞】：甲基丙二酸血癥 VitB12 基因檢測(cè)
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R596.1
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 符號(hào)說(shuō)明12-13
• 前言13-16
• 對(duì)象與方法16-19
• 結(jié)果19-22
• 討論22-33
• 結(jié)論33-34
• 附表34-40
• 附圖40-45
• 參考文獻(xiàn)45-49
• 致謝49-50
• 附件50

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