本文關(guān)鍵詞：雷公藤對STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠的療效研究

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【摘要】：研究背景1型糖尿病(Type1 diabetes mellitus,T1DM),又稱自身免疫性糖尿病,舊稱青少年型糖尿病�，F(xiàn)已少用此類稱呼,因?yàn)檫^去我們對糖尿病的認(rèn)識不足,常常將T1DM定位于兒童或青少年。T1DM患者大約占糖尿病病人總數(shù)的10%左右,根據(jù)2015年,國際糖尿病聯(lián)合會(IDF)發(fā)布的調(diào)查數(shù)據(jù),全世界約有54萬2千個(gè)兒童患有1型糖尿病。糖尿病的主要危害是長期的高血糖所引起的血管及臟器損傷,造成患者患有一種或幾種糖尿病的慢性并發(fā)癥。常見的如心血管疾病[1]、糖尿病腎病[2]等,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量甚至最終導(dǎo)致死亡[3]。與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制相比,T1DM的有很大的不同,根本上是由于自身免疫性疾病所導(dǎo)致。機(jī)制可能是由于自身免疫系統(tǒng)破壞了產(chǎn)生胰島素的胰島β細(xì)胞而引起,主要特點(diǎn)為胰島素分泌的缺失,因此患者必須注射胰島素,并且依賴終身。β細(xì)胞是胰島細(xì)胞的重要構(gòu)成部分,約占胰島細(xì)胞的近80%。某些病毒會(如腮腺炎病毒、柯薩奇B4病毒或風(fēng)疹病毒等)侵犯感染胰島細(xì)胞,有些毒性化學(xué)物質(zhì)(如吡甲硝苯脲,鏈脲佐菌素,四氧嘧啶等)也會對胰島β細(xì)胞損傷,造成自身非免疫性損傷,或者因β細(xì)胞的破壞,釋放出一些致敏蛋白從而引起自身免疫性的損傷(其中包括細(xì)胞免疫和體液免疫的共同參與),引發(fā)胰島的自身免疫性炎癥損傷和凋亡,導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的嚴(yán)重破壞。其中鏈脲佐菌素(STZ)是一項(xiàng)技術(shù)非常成熟的動(dòng)物糖尿病模型建造試劑,對胰島β細(xì)胞具有特異性的毒性殺傷作用[4]。多次中等劑量的注射的方法可以使嚙齒類動(dòng)物的β細(xì)胞大量較長時(shí)間的破壞,持續(xù)胰島炎癥反應(yīng),與人的T1DM發(fā)病過程較類似[5]。免疫抑制劑用于結(jié)締組織病和自身免疫病等的治療。雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook F)又名黃藤,是我國傳統(tǒng)中草藥。衛(wèi)矛科雷公藤屬植物,具有活血化瘀、清熱解毒、消腫散結(jié)等功效[6],還具有抗炎、治療神經(jīng)性退化疾病等多種藥理活性[7]。近年來在糖尿病腎病的領(lǐng)域中已有使用雷公藤制劑治療的相關(guān)臨床研究經(jīng)驗(yàn)分享報(bào)告[8]。針對國內(nèi)應(yīng)用雷公藤多苷治療糖尿病腎病的薈萃分析顯示[9],雷公藤多苷能減少糖尿病腎病患者尿中的白蛋白含量,而對血清肌酐(Scr)和血尿素氮(BUN)則無明顯影響。另有文獻(xiàn)報(bào)道,雷公藤另一種活性成分:雷公藤甲素,可以通過激活凋亡蛋白酶Caspases,從而誘導(dǎo)外周t細(xì)胞的凋亡,而對胸腺細(xì)胞不產(chǎn)生影響[10]。另有研究發(fā)現(xiàn),其還能有效地通過激活Caspase-3,而誘導(dǎo)有抗原提呈作用的樹突狀細(xì)胞(DC)凋亡[11]等從而起到抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)。對體液免疫的影響方面,Jianan Ren等研究表明雷公藤多苷可以有效使血清中的C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)明顯減少[12]。楊帆等人研究發(fā)現(xiàn)雷公藤制劑能夠通過抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6(IL-6),而減輕炎癥反應(yīng)[13]。目的探討雷公藤對STZ損傷的β細(xì)胞功能的影響。方法1.建立1型糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒】?周齡C57BL/6小鼠在適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后進(jìn)行隨機(jī)分組。除對照組,STZ組和STZ+雷公藤組小鼠均進(jìn)行STZ的注射造模。2.STZ+雷公藤組小鼠進(jìn)行灌胃實(shí)驗(yàn)。STZ+雷公藤組每日上午9點(diǎn)行雷公藤藥物灌胃治療,其余兩組行生理鹽水灌胃做對照實(shí)驗(yàn)。3.小鼠的喂養(yǎng)、衛(wèi)生監(jiān)管及體重血糖等指標(biāo)檢測。每天檢查小鼠的生活環(huán)境狀況,如精神狀態(tài)、飲食情況、運(yùn)動(dòng)程度、皮毛光澤等。并每周監(jiān)測血糖、體重、飲食量等。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)處死小鼠,分別收集血液和組織材料,妥善固定及冷凍。4.組織形態(tài)學(xué)觀察將胰腺組織進(jìn)行石蠟切片后經(jīng)蘇木精—伊紅染色(Hematoxylin-eosin,HE)染色,在顯微鏡下觀察胰島細(xì)胞變化情況。5.用ELISA檢測INS,IAA水平血液離心后,檢測小鼠血漿上清液中胰島素(INS)及胰島素自身抗體(IAA)水平情況。結(jié)果1.與對照組小鼠相比,STZ組小鼠的體重明顯減輕。2.經(jīng)過6周的雷公藤灌胃治療后,口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)測定血糖曲線下面積(area under the cure,AUC)顯示,與STZ組相比,STZ+雷公藤組小鼠糖耐量明顯改善。3.與對照組小鼠相比,STZ組INS明顯減少,STZ+雷公藤組INS水平高于STZ組,而STZ+雷公藤組IAA水平低于STZ組。4.HE染色顯示,對照組胰島細(xì)胞致密,排列有序,間隙小,胞質(zhì)核仁飽滿。STZ組胰島皺縮,細(xì)胞排列紊亂有空泡,核致密,胞漿少。STZ+雷公藤組胰島雖未有皺縮,但胰島細(xì)胞較排列紊亂,存在空泡,細(xì)胞較稀疏。結(jié)論雷公藤對STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠的胰島細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用,能使小鼠胰島素自身抗體減少,減輕了自身免疫反應(yīng),從而使β細(xì)胞的破壞程度有所緩解,恢復(fù)β細(xì)胞分泌胰島素的部分功能。
【關(guān)鍵詞】：雷公藤 1型糖尿病 胰島β細(xì)胞 血糖 胰島素 胰島素自身抗體
【學(xué)位授予單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R587.1
【目錄】：

• 摘要4-7
• ABSTRACT7-12
• 英文縮略表（ABBREVIATION）12-14
• 前言14-18
• 1 材料與方法18-34
• 1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物18
• 1.2 動(dòng)物飼料18
• 1.3 實(shí)驗(yàn)試劑18-21
• 1.4 主要儀器設(shè)備21-22
• 1.5 實(shí)驗(yàn)方法22-32
• 1.5.1 適應(yīng)性喂養(yǎng)，，分組及小鼠同質(zhì)基礎(chǔ)確定23-25
• 1.5.2 建造1型糖尿病小鼠模型25-26
• 1.5.3 雷公藤組的小鼠雷公藤灌胃治療26
• 1.5.4 小鼠麻醉26
• 1.5.5 小鼠取血26-27
• 1.5.6 小鼠組織取材27
• 1.5.7 提取血漿備用27
• 1.5.8 胰腺組織的石蠟切片制備27-28
• 1.5.9 HE染色28-29
• 1.5.10 小鼠胰島素酶聯(lián)免疫吸附測定實(shí)驗(yàn)（Mouse INS ELISA Test）29-31
• 1.5.11 小鼠胰島素自身抗體酶聯(lián)免疫吸附測定實(shí)驗(yàn)（Mouse IAA ELISA Test）31-32
• 1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法32-34
• 2 結(jié)果34-44
• 2.1 小鼠飼養(yǎng)過程中，生存狀況觀察34
• 2.2 STZ組小鼠體重減輕34-35
• 2.3 胰島素耐量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證各組的同質(zhì)基礎(chǔ)35-36
• 2.4 雷公藤對STZ造模的糖尿病小鼠有一定的降低血糖作用36
• 2.5 口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（OGTT）驗(yàn)證各組的同質(zhì)基礎(chǔ)36-37
• 2.6 第6周后的OGTT實(shí)驗(yàn)表明雷公藤對STZ誘導(dǎo)的小鼠高血糖有改善作用37-39
• 2.7 雷公藤恢復(fù)β細(xì)胞分泌胰島素的部分功能39-40
• 2.8 雷公藤降低了STZ誘導(dǎo)小鼠的胰島素自身抗體（IAA）水平40-41
• 2.9 雷公藤改善了胰島細(xì)胞變性損傷結(jié)構(gòu)41-44
• 3 討論44-48
• 4 結(jié)論48-50
• 參考文獻(xiàn)50-54
• 文獻(xiàn)綜述 1 型糖尿病的相關(guān)研究54-64
• 參考文獻(xiàn)60-64
• 致謝64-65

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本文編號：824406