本文關(guān)鍵詞：GRN基因與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及PTGER4基因與強(qiáng)直性脊柱炎的關(guān)聯(lián)研究

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【摘要】：背景：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一種慢性炎癥性疾病,以滑膜炎、’滑膜關(guān)節(jié)的漸進(jìn)侵蝕及軟骨破壞為特征,發(fā)病人群占全世界人口的0.5%到1%。已被證明,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制與遺傳因素密切相關(guān),并有越來越多的研究表明,遺傳易感性可能促成類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床表型。盡管易感基因HLA-DRBb1是人們認(rèn)為其與RA發(fā)病相關(guān)最強(qiáng)的基因,而又許多研究發(fā)現(xiàn)非HLA基因在RA遺傳易感性中同樣具有重要作用。以單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms, SNP)為基礎(chǔ)的病例-對照關(guān)聯(lián)性研究能有效的鑒別這些非HLA位點。顆粒蛋白前體(progranulin, PGRN)是由染色體17q32上的GRN基因編碼的一種生長因子,包含7.5個重復(fù)的富含半胱氨酸基序(p-g-f-b-a-c-d-e),其中A-G是完全重復(fù)序列而P是半重復(fù)序列。PGRN介導(dǎo)多種生理和病理的過程,包括早期胚胎發(fā)育、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、傷口愈合、腫瘤發(fā)生和炎癥進(jìn)程。研究證實PGRN通過結(jié)合腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptors, TNFR)干擾TNFR/TNF a間的相互作用,可治療小鼠膠原蛋白誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎,同時發(fā)現(xiàn)在RA患者的血清中,PGRN表達(dá)水平明顯升高,通過檢測PGRN的表達(dá)水平可能是監(jiān)測RA患者疾病活動的一種有效方法。目的：本研究旨在探討中國漢族人群GRN基因單核苷酸多態(tài)性與RA易感性的關(guān)系。方法：收集就診于山東省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科RA患者738例和山東省立醫(yī)院健康查體中心782例健康對照者,采用TaqMan-PCR法對GRN基因的八個SNPs (rs3859268, rs3785817, rs4792938, rs4792939, rs9897526, rs25646, rs850713和rs5848)分別進(jìn)行基因分型,結(jié)合RA患者臨床表型對SNPs的連鎖不平衡和單倍型進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果：1.經(jīng)Hardy-Weinberg平衡(HWE)檢驗,所有GRN基因多態(tài)性位點在兩組人群中的基因頻率及基因型頻率的分布均符合HWE檢驗(P0.05)。2.統(tǒng)計分析結(jié)果經(jīng)Bonferroni校正后,GRN基因rs3859268位點C/T等位基因在RA組及正常對照組頻率分布(10.0% vs 13.8%;90.0% vs 86.2%)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.009, OR=0.69,95%CI 0.55-0.86), CC/CT/TT基因型在RA組及對照組頻率分布(1.1%vs 2.7%；17.8% vs 22.3%；81.2% vs 75.1%)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.037, OR=0.37,95%CI 0.16-0.85; P=0.037, OR=0.74,95%0.57-0.95);GRN基因rs9897526位點A/G等位基因在RA組和正常對照組頻率分布(8.3% vs12.2%；91.7% vs 87.8%)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003,OR=0.65,95%CI0.51-0.82);AA/AG/GG基因型在RA組及對照組頻率分布(1.2% vs 2.0%;14.1%vs 20.3%；84.7% vs 77.6%)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.016,OR=0.55,95%CI0.24-!.25；P=0.016,OR=0.64,95%CI0.48-0.83)。余位點的等位基因和基因型在RA組和正常對照組中的頻率分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。3.GRN基因rs3859268位點和rs9897526位點基因型與RA患者臨床及實驗室指標(biāo)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,未發(fā)現(xiàn)兩位點與RA患者的性別、年齡、病程長短、DAS28評分、ESR, CRP、RF及CCP等實驗室及臨床指標(biāo)具有關(guān)聯(lián)性(P0.05)。4.LD分析顯示8個SNP位點(rs3859268, rs3785817, rs4792938, rs4792939, rs9897526, rs25646, rs850713和rs5848)與中國漢族RA人群存在較弱的LD；SHEsis統(tǒng)計學(xué)軟件分析結(jié)果提示,GRN基因的各位點形成的單倍體型與RA之間不存在相關(guān)性(P0.05)。結(jié)論：GRN基因rs3859268位點的C等位基因、CC基因型、CT基因型以及rs9897526位點的A等位基因、AA基因型、AG基因型均降低了RA的發(fā)病風(fēng)險。提示GRN基因多態(tài)性與中國漢族RA人群的易感性可能存在相關(guān)性。背景：強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種慢性炎癥性中軸關(guān)節(jié)病,主要累及骶髂關(guān)節(jié)、椎旁小關(guān)節(jié)和外周關(guān)節(jié),后期可造成關(guān)節(jié)纖維化和骨性強(qiáng)直。遺傳易感性在AS發(fā)病中可能發(fā)揮著重要作用,其具體免疫病理機(jī)制尚不明確。眾所周知,腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor,TNF-α)在炎癥性關(guān)節(jié)病中起到重要作用,抗腫瘤壞死因子拮抗劑的治療已成功應(yīng)用于AS的臨床治療,但仍有部分患者沒有達(dá)到臨床緩解,提示其他炎癥因子可能參與AS的發(fā)病。以單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNP)為基礎(chǔ)的病例-對照關(guān)聯(lián)性研究已經(jīng)廣泛應(yīng)用于疾病易感基因的探索,進(jìn)一步結(jié)合分子細(xì)胞及蛋白水平的研究旨在疾病尋找新的治療靶點。前列腺素E受體4(prostaglandin E receptor 4,PTGER4)基因位于人染色體5p13.1,編碼前列腺素E2受體EP4,是前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的受體之一,與骨的生成、自身炎癥反應(yīng)和腫瘤轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。通過全基因關(guān)聯(lián)研究分析,發(fā)現(xiàn)PTGER4與西歐后裔AS易感性相關(guān),但PTGER4基因與山東漢族人群AS尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。目的：探討PTGER4基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)與山東漢族人群AS的關(guān)系。方法：通過病例-對照相關(guān)性研究,利用TaqMan-PCR基因分型法對600例AS患者(AS組)和620例正常健康人(正常對照組)PTGER4基因SNPs位點rs7726237.rs4133101和rs16870224進(jìn)行基因分型,計算各位點基因型及等位基因分布頻率,比較兩組各位點之間基因型及等位基因頻率分布差異。結(jié)果：1.經(jīng)Hardy-Weinberg平衡(HWE)檢驗,所有PTGER4基因多態(tài)性位點在兩組人群中的基因頻率及基因型頻率的分布均符合HWE檢驗(P0.05)。2.PTGER4基因rs7726237位點A/G等位基因在AS組和正常對照組頻率分布(78.5% vs 21.5%；74.7% vs 25.3%)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.026,OR=0.81, 95% CI 0.67～0.97);GG/AG/AA基因型在AS組及對照組頻率分布(5.3% vs 5.2%；32.3% vs 40.3%；62.3%54.5%)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.014,OR=0.90,95%CI0.54～1.51;P=0.014,OR=0.70,95%CI0.55-0.89)。PTGER4基因rs4133101位點和rs16870224位點在AS組和正常對照組中的頻率分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)3.經(jīng)Haploview4.2軟件測定結(jié)果顯示PTGER4基因rs7726237和rs16870224形成一個LD單倍體域；單倍型分析結(jié)果顯示僅有CAA/CAG/TAG/TGG4種單倍型頻率大于3%,但這4種單倍型與疾病風(fēng)險性無關(guān)(P0.05)。結(jié)論：PTGER4基因多態(tài)性與山東漢族人群AS易感性具有相關(guān)性。
【關(guān)鍵詞】：GRN 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 多念性 病例-對照研究 脊柱炎 強(qiáng)直性 PTGER4 多態(tài)性 病例-對照研究
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R593.2
【目錄】：

• 第一部分 GRN基因多態(tài)性與漢族人群類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)聯(lián)研究6-34
• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 符號說明10-11
• 前言11-14
• 資料與方法14-20
• 結(jié)果20-27
• 討論27-29
• 結(jié)論29-30
• 參考文獻(xiàn)30-34
• 第二部分 PTGER4基因多態(tài)性與山東漢族人群強(qiáng)直性脊柱炎易感性的關(guān)系34-53
• 中文摘要34-36
• 英文摘要36-38
• 符號說明38-39
• 前言39-41
• 資料與方法41-44
• 結(jié)果44-47
• 討論47-49
• 結(jié)論49-50
• 參考文獻(xiàn)50-53
• 致謝53-54
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文54-55
• 學(xué)位論文評閱和答辯情況55

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本文編號：803913