本文關(guān)鍵詞：兩X-連鎖低磷性佝僂病家系分子致病機(jī)制的研究

  更多相關(guān)文章： X-連鎖遺傳性低磷性佝僂病 PHEX基因 基因突變

【摘要】：研究背景與目的：磷存在于所有人體細(xì)胞中,不僅是人體細(xì)胞的重要構(gòu)成材料,而且還是維持機(jī)體正常生長(zhǎng)發(fā)育不可或缺的營(yíng)養(yǎng)素。低磷性佝僂病是一種較為罕見(jiàn)的以新合成基質(zhì)的礦化障礙為特征的代謝性骨病。該病主要為遺傳性疾病,其中X-連鎖低磷性佝僂病(XLH)為最常見(jiàn)的遺傳性低磷性佝僂病。1937年Albright等人首次對(duì)該疾病進(jìn)行了報(bào)道,并將其命名為維生素D抵抗性佝僂病。XLH是由于腎小管對(duì)磷的重吸收障礙引起的一種以低磷血癥及骨發(fā)育不良為特征的遺傳性疾病,發(fā)病率較高,主要為X染色體連鎖顯性遺傳(XLHR),大部分是由PHEX基因突變所致的。其經(jīng)典臨床特征主要表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松及骨骼畸形(如雙下肢彎曲)、走路無(wú)力、身材矮小、牙齒發(fā)育異常、骨骼疼痛、多發(fā)性骨折等；生化水平上主要表現(xiàn)為低血磷、血鈣水平正常但尿鈣排出降低、1,25-(OH)2D3水平正常或偏低、血PTH水平正常及堿性磷酸酶活性增高等。XLHR的確診需通過(guò)基因檢測(cè)找到相應(yīng)的基因突變位點(diǎn)。目前對(duì)該病的治療主要是通過(guò)口服磷酸鹽及活性維生素D治療,以及手術(shù)矯正骨骼畸形,但該治療方式僅可部分改善骨骼畸形及促進(jìn)骨骼生長(zhǎng),在某些患者中效果不佳。因此,針對(duì)該病機(jī)制的研究對(duì)于該病的治療有著重要的臨床意義。在本研究中,我們將對(duì)兩例臨床診斷疑似X-連鎖低磷性佝僂病的患者及其家系進(jìn)行PHEX基因的遺傳學(xué)檢測(cè)分析,尋找與其相關(guān)的突變位點(diǎn),同時(shí)對(duì)該突變導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的機(jī)制進(jìn)行探討,為該病的臨床研究和治療提供更多的資料,以便臨床工作者更好的了解該疾病。研究方法：選取兩個(gè)臨床疑似X-連鎖低磷性佝僂病的家系,對(duì)其進(jìn)行PHEX基因突變檢測(cè),尋找相關(guān)突變位點(diǎn),并對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討。研究結(jié)果：兩位疑似XLHR的先證者(A和B)的臨床特點(diǎn)如下：自幼存在雙下肢弓狀畸形(O型腿)、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、身材矮小,同時(shí)先證者A還存在骨關(guān)節(jié)膨大、骨痛、骨折、乏力等癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查示：兩位先證者的血磷水平明顯低于正常水平,血鈣水平正�；蚱�,血1,25-(OH)2D3水平正常(處于正常低限),血PTH水平正常。兩個(gè)家系先證者的父母均為非近親結(jié)婚,先證者A的母親有相同的疾病史。對(duì)兩個(gè)家系進(jìn)行PHEX基因突變檢測(cè)結(jié)果顯示,先證者A在PHEX基因第12外顯子的c.1363存在G1363T純合突變,該突變可導(dǎo)致PHEX蛋白的第455位氨基酸由谷氨酸突變?yōu)榻K止密碼子(p.E455X);同時(shí),其母親也存在相同的突變,但為雜合突變。而先證者B則在PHEX基因的第3外顯子的c.200存在T200G雜合突變,該突變位點(diǎn)可導(dǎo)致PHEX蛋白的第67位氨基酸由亮氨酸突變?yōu)榻K止密碼子(p.L67X)。兩種突變均可導(dǎo)致PHEX蛋白截短,從而影響其內(nèi)切酶活性。確診后,對(duì)先證者A及其母親以及先證者B均進(jìn)行口服補(bǔ)磷、補(bǔ)維生素D治療,并進(jìn)行1年隨訪,患者病情均有所改善。研究結(jié)論：本研究結(jié)果顯示,這兩個(gè)家系均存在PHEX基因突變,并且均為顯性遺傳性,因此我們認(rèn)為這兩種突變?yōu)閷?dǎo)致兩個(gè)家系發(fā)生X-連鎖低磷性佝僂病的主要病因。研究意義：本研究不僅對(duì)該家系進(jìn)行了確診,同時(shí)還對(duì)該突變導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的機(jī)制進(jìn)行了探討,不僅為指導(dǎo)患者的進(jìn)一步治療提供了可靠的依據(jù),而且還可為X連鎖低磷性佝僂病的臨床研究和治療提供更多的資料,以便臨床工作者更好的了解該疾病。
【關(guān)鍵詞】：X-連鎖遺傳性低磷性佝僂病 PHEX基因 基因突變
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R596
【目錄】：

• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-11
• 符號(hào)說(shuō)明11-13
• 前言13-17
• 病例報(bào)道17-21
• 實(shí)驗(yàn)對(duì)象和方法21-29
• 結(jié)果29-33
• 討論33-39
• 結(jié)論39-41
• 附圖表41-47
• 參考文獻(xiàn)47-51
• 致謝51-53
• 在研期間發(fā)表的論文53-55
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表55

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本文編號(hào)：798391