發(fā)布時間：2017-08-29 04:20

  本文關(guān)鍵詞：人巨細(xì)胞病毒與2型糖尿病的相關(guān)性研究

  更多相關(guān)文章： 人巨細(xì)胞病毒 2型糖尿病 糖尿病并發(fā)癥

【摘要】：研究背景及目的人巨細(xì)胞病毒(Human cytomegalovirus, HCMV)屬于β-皰疹病毒亞科的雙鏈DNA病毒,基因大小約為236kb,大約有165個開放閱讀框編碼蛋白質(zhì)。HCMV是引起人類感染性疾病的常見病原體之一。人類對HCMV普遍易感,在世界范圍內(nèi)HCMV感染的流行率為40%一100%,HCMV可通過胎盤、密切接觸、注射、輸血、性交或器官移植等途徑感染。和其他皰疹病毒一樣,HCMV感染機(jī)體后,可長期存在于機(jī)體內(nèi),無法清除；并在一生中潛伏性感染與活動性感染反復(fù)交替發(fā)生或可獲得再感染。HCMV感染是否引起HCMV疾病與機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)。在免疫正常的個體中,通常引起無癥狀感染或類似單核細(xì)胞增多癥的輕微臨床表現(xiàn)。然而,在新生兒、免疫功能低下或缺陷個體中,HCMV可導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。例如,HCMV可經(jīng)胎盤由母親傳播給胎兒引起先天性HCMV感染,而先天性巨細(xì)胞病毒感染是導(dǎo)致新生兒先天畸形、智力低下、發(fā)育遲緩等嚴(yán)重后遺癥的最常見病原體。據(jù)報道,10%的新生兒發(fā)生宮內(nèi)感染后在出生時或在出生后一年內(nèi)可出現(xiàn)HCMV疾病及癥狀,主要有聽力受損、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常、肝腫大、脾腫大、出血及黃疸等,嚴(yán)重威脅著新生兒健康。此外,在免疫抑制的個體如接受器官移植術(shù)后患者中、免疫缺陷如人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的人群中,HCMV可引起嚴(yán)重而致命的機(jī)會性感染,可導(dǎo)致視網(wǎng)膜炎、肺炎、胃腸炎等疾病。2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)舊稱非胰島素依賴型糖尿病(Noninsulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM),約占糖尿病總發(fā)病率的90%-95%。由于人們生活方式的改變、生活水平的提高,目前糖尿病的發(fā)病率逐漸上升,糖尿病及其后續(xù)發(fā)生的并發(fā)癥給人們的健康及整個社會的發(fā)展帶來了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程中,慢性、持續(xù)的高血糖狀態(tài)及長期代謝紊亂等可引起全身器官、組織功能障礙及衰竭,尤其是對視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)及心血管系統(tǒng)的損害非常常見,嚴(yán)重威脅人類健康。T2DM早期主要表現(xiàn)為胰島素抵抗伴胰島素相對缺乏,晚期主要表現(xiàn)為胰島素分泌不足伴胰島素抵抗。與1型糖尿病不同的是,2型糖尿病患者的胰島細(xì)胞功能還尚存在。目前,對T2DM病因認(rèn)識還不足,T2DM是由多個基因及環(huán)境因素作用引起的病因復(fù)雜的疾病。經(jīng)過長期的研究發(fā)現(xiàn),下列因素與2型糖尿病的發(fā)生有關(guān)：基因遺傳因素、脂蛋白a、高血糖癥、胰島淀粉樣多肽、高同型半胱氨酸血癥、凝血功能、雌激素缺乏、吸煙。然而,這些最常見的風(fēng)險因素卻沒有占到糖尿病發(fā)病率的5-25%。因此,仍然存在其他有待研究的對糖尿病的發(fā)生起著主要作用的危險因素,其中主要包括炎癥及感染。近年來研究發(fā)現(xiàn)病毒感染與糖尿病的發(fā)生有關(guān)。病毒感染可直接或通過免疫反應(yīng)損傷胰島β細(xì)胞最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。大量的研究結(jié)果表明,HCMV感染與1型糖尿病、移植后糖尿病的發(fā)生有關(guān)。然而,HCMV感染與2型糖尿病的相關(guān)性目前仍不明確,僅僅發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中,HCMV感染率較高,如在國內(nèi)的研究中,HCMV在2型糖尿病人群中的感染率約為93%,在國外的一些研究中,HCMV在2型糖尿病患者中的感染率也較高,如美國為77%,荷蘭為89.3%,捷克為77%。但HCMV活動性感染對2型糖尿病患者血糖調(diào)節(jié),以及持續(xù)HCMV感染和反復(fù)HCMV活動對2型糖尿病的并發(fā)癥的影響尚不清楚。本研究旨在通過調(diào)查人巨細(xì)胞病毒感染在2型糖尿病患者中的流行率,探討人巨細(xì)胞病毒活動性感染對2型糖尿病患者血糖、C肽、糖化血紅蛋白的影響；并通過測定反映HCMV長期感染的指標(biāo)HCMV IgG滴度水平,研究HCMV IgG滴度水平與2型糖尿病患者并發(fā)癥的相關(guān)性。研究方法1.病例資料收集2014年3月至6月在廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的222例2型糖尿病患者。2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國糖尿病協(xié)會2013年頒布的糖尿病診斷與分型指南。除外合并腫瘤、自身免疫性疾病、1型糖尿病患者。收集患者的一般資料包括：年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、糖尿病病程、糖尿病并發(fā)癥(糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病動脈粥樣硬化)、吸煙史、高血壓病史。收集臨床實(shí)驗室檢查資料,主要包括：空腹血糖、餐后2小時血糖、空腹C肽、餐后2小時C肽、糖化血紅蛋白；甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等。2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的診斷主要通過血管彩超確診。2.實(shí)驗方法2.1聚合酶鏈反應(yīng)檢測HCMV DNA:采集上述222例2型糖尿病患者空腹靜脈抗凝血5ml,運(yùn)用人淋巴細(xì)胞分離液對抗凝血進(jìn)行淋巴細(xì)胞分離,將分離得到的細(xì)胞用體液病毒DNA小量試劑盒提取病毒DNA,采用巢式PCR法擴(kuò)增HCMV病毒IE片段來檢測樣本中的HCMV DNA,運(yùn)用瓊脂糖凝膠電泳方法鑒定PCR產(chǎn)物大小。2.2實(shí)時定量PCR根據(jù)GenBank上發(fā)表的HCMV基因序列,用Primer Premier 5.0軟件針對HCMV病毒的IE基因保守區(qū)設(shè)計1對引物(目的片段大小為76bp),采用SYBR GreenI-熒光定量PCR法對巢式PCR檢測HCMVDNA陽性臨床體液標(biāo)本進(jìn)行病毒載量測定。2.3化學(xué)發(fā)光法測定HCMV IgG滴度采集患者的非抗凝血標(biāo)本3ml運(yùn)用化學(xué)發(fā)光法檢測HCMVIgG滴度。2.4統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計量資料以(χ2±s)表示,組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以(中位數(shù),四分位間距)表示,組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料用(n/%)形式表示,組間比較采用χ2檢驗。邏輯回歸分析：以有無動脈粥樣硬化為應(yīng)變量(Y：無=0,有=1)；以下列因素作為自變量：年齡、性別、糖尿病病程、BMI、吸煙史、高血壓病史、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。取雙側(cè)檢驗,P值0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1.HCMV在2型糖尿病患者中的感染率及HCMV活動性感染與血糖調(diào)節(jié)的關(guān)系在本實(shí)驗222例人群中,HCMV的感染率(IgG陽性率)高達(dá)99.0%(204/206)。應(yīng)用巢式PCR方法檢測T2DM人群中的HCMV DNA,其陽性率(活動性感染率)為22.3%(45/222)。通過比較HCMV DNA陽性及HCMV DNA陰性2型糖尿病患者臨床指標(biāo)發(fā)現(xiàn),HCMV DNA陽性患者年齡顯著低于DNA陰性患者人群(分別為54.1±14.9,59.1±13.2)(P=0.028),提示HCMV活動性感染在年輕患者中常見。同時也分析了HCMV DNA陽性患者與DNA陰性患者的空腹血糖、餐后2小時血糖、糖化血紅蛋白、空腹C肽、餐后2小時C肽,均無顯著性差異。此外,通過比較HCMV DNA陽性2型糖尿病患者不同DNA病毒載量組間血糖、C肽、糖化血紅蛋白等指標(biāo)的差異后,空腹血糖、餐后2h血糖、空腹C肽、餐后2hC肽、糖化血紅蛋白等指標(biāo)在不同DNA病毒載量組間均無顯著性差異,即DNA病毒載量與2型糖尿病患者血糖調(diào)節(jié)無顯著性影響。2.HCMVIgG滴度與2型糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系化學(xué)發(fā)光法成功測得206例2型糖尿病患者的HCMVIgG滴度,其中204例患者提示HCMV既往感染(IgG滴度1U/m1),將IgG滴度水平按照統(tǒng)計學(xué)四分位數(shù)法分成四組：組1共51例患者(IgG滴度為：1-126 U/m1),組2共51例患者(IgG滴度為：127-276 U/m1),組3共45例患者(IgG滴度為：277-499 U/m1),組4共57例患者(IgG滴度為：500 U/m1)。比較不同IgG滴度水平組2型糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)生率,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：不同HCMV IgG滴度水平間糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生率均無顯著性差異(P值均0.05)。但四組間2型糖尿病動脈粥樣硬化的發(fā)生率有顯著性差異(P=0.002),組間比較結(jié)果顯示：第一組與第二組、第一組與第四組糖尿病動脈粥樣硬化的發(fā)生率均有顯著性差異,P值分別為0.014和0.0004;然而第一組與第三組動脈粥樣硬化的發(fā)生率沒有顯著性差異,P值為0.109。3.HCMVIgG滴度水平是2型糖尿病動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素通過上述比較發(fā)現(xiàn),IgG滴度水平與2型糖尿病動脈粥樣硬化的發(fā)生率有關(guān),實(shí)驗進(jìn)一步行邏輯回歸分析探討IgG滴度是否為糖尿病動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因。首先將是否存在動脈粥樣硬化為應(yīng)變量Y,將HCMVIgG滴度按照統(tǒng)計學(xué)四分位數(shù)方法分成四組(同上述),調(diào)整年齡、性別、糖尿病病程、高血壓病史、吸煙史、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等危險因素后,HCMV IgG滴度500 U/ml和IgG滴度為127-276 U/ml與動脈粥樣硬化顯著相關(guān)；然而與IgG滴度低水平1-126 U/ml相比,IgG滴度為277-499U/ml動脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險度為2.6,95%可信區(qū)間為0.9-7.5。進(jìn)一步將IgG滴度分成兩組(IgG滴度1-126 U/ml、IgG滴度127 U/ml),調(diào)整所有危險因素后,結(jié)果顯示IgG滴度大于127Um/ml可顯著增加動脈粥樣硬化的發(fā)生率,0R值為4.6(95%可信區(qū)間：1.9-11.3)。結(jié)論1.HCMV活動性感染對2型糖尿病患者血糖調(diào)節(jié)無顯著性影響。2.高HCMVIgG滴度水平與2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的發(fā)生率有關(guān),與糖尿病其他并發(fā)癥的發(fā)生無關(guān)。3.HCMVIgG滴度大于127 U/ml可能為2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素。
【關(guān)鍵詞】：人巨細(xì)胞病毒 2型糖尿病 糖尿病并發(fā)癥
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R587.1
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-16
• 第一章 前言16-26
• 1.1 人巨細(xì)胞病毒的簡要概況16-20
• 1.2 2型糖尿病的簡要概況20-21
• 1.3 人巨細(xì)胞病毒導(dǎo)致糖尿病的可能機(jī)制21-23
• 1.4 人巨細(xì)胞病毒感染與2型糖尿病的研究現(xiàn)狀23-24
• 1.5 立題依據(jù)與研究目的24-26
• 第二章 人巨細(xì)胞病毒與2型糖尿病的相關(guān)性研究26-49
• 2.1 引言26
• 2.2 材料與方法26-36
• 2.3 結(jié)果36-44
• 2.4 討論與結(jié)論44-49
• 參考文獻(xiàn)49-57
• 綜述57-68
• 參考文獻(xiàn)65-68
• 中英文縮略詞對照表68-69
• 攻讀學(xué)位期間的成果69-70
• 致謝70-72

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