發(fā)布時(shí)間：2021-07-27 01:01

　　隨著物質(zhì)生活水平的提高,代謝綜合征如非酒精性脂肪肝、糖尿病、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等在人群中普遍流行。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示,人群中非酒精性脂肪肝呈高發(fā)趨勢(shì),平均每100個(gè)人中就有20³0個(gè)人肝臟發(fā)生不同程度的脂肪變性。非酒精性脂肪肝不僅與肝纖維化、肝硬化、肝癌等肝臟疾病的進(jìn)展密切相關(guān),而且臨床研究指出,非酒精性脂肪肝的進(jìn)展與高血壓、高脂血癥、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)生、發(fā)展呈正相關(guān)。肝臟是脂代謝的重要器官,參與全身脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的調(diào)控�？紤]到非酒精性脂肪肝在人群中的流行度,以及其與代謝綜合征間的相關(guān)性,對(duì)非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制的研究,迫切而有意義。研究發(fā)現(xiàn),肝臟脂質(zhì)從頭合成速率增加會(huì)導(dǎo)致非酒精性脂肪肝。而轉(zhuǎn)錄因子ChREBP通過調(diào)控糖酵解、脂質(zhì)從頭合成相關(guān)代謝酶,調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)從頭合成速率。近年來,ChREBP的功能研究逐漸成為熱點(diǎn),然而什么因子參與調(diào)控ChREBP活性及其調(diào)控ChREBP的分子機(jī)制,仍有待進(jìn)一步明確。肝臟通過脂質(zhì)分泌、脂質(zhì)攝取和血脂清除三個(gè)途徑,參與血漿脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的維持。血漿脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致的血脂紊亂,與一系列代謝綜合征如動(dòng)脈粥樣硬化等密切相關(guān)。血漿脂質(zhì)代謝... 

【文章來源】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)上海市 211工程院校

【文章頁數(shù)】：108 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

肝臟脂質(zhì)代謝通路（摘自JCI.2008;118:829.）

軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文EBP-1c表達(dá)來調(diào)控肝臟脂質(zhì)從頭合成代謝。肝臟脂質(zhì)從頭合成代謝如下圖2所示，包括糖酵解、脂質(zhì)合成代謝兩個(gè)部分。糖酵解從GLUT2（Glucose transport 2, 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子2）攝取葡糖糖（Glucose），葡萄糖在GcK的催化下，分解為6-磷酸葡萄糖（G6P）；而G6P經(jīng)過一系列代謝催化轉(zhuǎn)變成磷酸烯醇式丙酮酸（PEP），PEP接著在PKLR的催化下，轉(zhuǎn)變成丙酮Pyruvate）；丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，合成檸檬酸（Citrate），合成的檸檬酸在AATP citrate lyase, ATP檸檬酸裂解酶）催化下合成乙酰輔酶A（Acetyl-CoA），開行肝臟脂質(zhì)合成代謝：在ACC1（Acetyl-CoA carboxylase1, 乙酰輔酶A羧化酶SN、ELOVL6、SCD1、GPAT（Glycerol-3-phosphate acyltransferase, 甘油-3-磷酸轉(zhuǎn)移酶）、DGAT（Diacylglycerol acyltransferase, 二酰甘油�；D(zhuǎn)移酶）等一系列脂成酶催化下，乙酰輔酶A分別合成丙二酰輔酶A（Malonyl-CoA）、棕櫚酸Palmitate）、硬脂酸（Stearate）、油酸（Oleate）、二酰甘油（DAG），最終合成甘酯（TG）。

圖 3. ChREBP-α、ChREBP-β 蛋白結(jié)構(gòu)（摘自 Trends Endocrinol Metab. 2013;24:257.）2、ChREBP功能（1）參與調(diào)控葡萄糖酵解、脂質(zhì)從頭合成過程 轉(zhuǎn)錄因子 ChREBP 在肝臟、小腸、脂肪組織高表達(dá)，ChIP-seq 結(jié)果提示，ChREBP 能夠結(jié)合糖脂代謝相關(guān)基因啟動(dòng)子[17, 18]，其主要功能是激活含有 ChoRE 序列的糖脂代謝靶基因，如 Pklr，F(xiàn)asn，ACC1等轉(zhuǎn)錄，將多余的糖轉(zhuǎn)化為脂肪進(jìn)行存儲(chǔ)[14, 19]。ChREBP 全身性敲除小鼠肝臟糖酵解、脂質(zhì)合成能力受損，糖向脂轉(zhuǎn)換減少，使肝臟糖原發(fā)生堆積，肝臟甘油三酯含量下降[20]。（2）參與果糖代謝過程 除了參與經(jīng)典的葡萄糖酵解途徑外，ChREBP 同樣參與果糖代謝，ChREBP 全敲小鼠對(duì)果糖不耐受，在高果糖飲食狀態(tài)下會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的腸脹氣，導(dǎo)致小鼠死亡[20]。肝臟 ChREBP 可以通過結(jié)合共作用因子 PPAR （Peroxisomeproliferator activated receptor , 過氧化物酶體的增殖物介導(dǎo)的激活受體 ）來激活FGF21（Fibroblast growth factor 21, 成纖維細(xì)胞生長因子 21），參與果糖代謝[21] [22]；

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]降膽固醇藥物新靶標(biāo)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9的研究進(jìn)展[J]. 李昊,陶龍嘯,章衛(wèi)平.  第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào). 2017(11)
[2]肝臟脂質(zhì)合成的轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究進(jìn)展[J]. 師建輝,許熊飛,章衛(wèi)平.  醫(yī)學(xué)研究雜志. 2016(12)
[3]鋅指蛋白ZBTB20生物學(xué)功能的研究進(jìn)展[J]. 劉淦,陳李斌佶,謝志芳,章衛(wèi)平.  第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào). 2015(05)
[4]放射性同位素標(biāo)記法檢測(cè)脂蛋白脂肪酶活性及其應(yīng)用[J]. 張愛宏,劉國慶.  中國動(dòng)脈硬化雜志. 2003(06)

博士論文
[1]肝臟ZBTB20調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性的機(jī)制研究[D]. 周露婷.第二軍醫(yī)大學(xué) 2013

碩士論文
[1]肝臟脂蛋白酯酶LPL的代謝調(diào)節(jié)功能與機(jī)制研究[D]. 徐俊楠.第二軍醫(yī)大學(xué) 2013



本文編號(hào)：3304738