2型糖尿病是以高血糖為特征的代謝疾病,常伴隨嚴(yán)重的胰島素抵抗。胰島β細(xì)胞是體內(nèi)唯一分泌胰島素的細(xì)胞,其數(shù)量和功能的變化對(duì)維持機(jī)體血糖平衡至關(guān)重要。本文分別對(duì)人體胰島新生多肽（Human proislet Peptides,HIP）誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞分化和法尼醇X受體（Farnesoid X Receptor,FXR）調(diào)節(jié)胰島素分泌的機(jī)制進(jìn)行研究。1.HIP調(diào)節(jié)胰島前體細(xì)胞分化的作用研究胰島細(xì)胞移植是有效治療2型糖尿病的方法之一,但該方案存在供體不足和免疫排斥等問(wèn)題,通過(guò)建立體外誘導(dǎo)干細(xì)胞向功能性胰島β細(xì)胞分化的體系可有效解決胰島細(xì)胞移植的短板。研究發(fā)現(xiàn)胰島新生多肽HIP能增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量,但其作用機(jī)制尚未有報(bào)道。因此探討HIP誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞數(shù)量增加的機(jī)制有助于體外構(gòu)建功能性胰島β細(xì)胞,提高胰島移植的可行性。本研究運(yùn)用confocal、western blot等方法發(fā)現(xiàn),在成熟胰島細(xì)胞中,HIP可抑制FOXO1和Menin的表達(dá);在胰島前體細(xì)胞中,HIP同樣抑制Menin的蛋白表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),HIP促進(jìn)胰島前體細(xì)胞AKT和FOXO1的磷酸化。而在PI3K抑制劑Wortmanin的作... 

【文章來(lái)源】：深圳大學(xué)廣東省

【文章頁(yè)數(shù)】：74 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

FOXO蛋白結(jié)構(gòu)

胰島前體細(xì)胞分化及 FXR-CaV1.2 調(diào)控胰島素分泌的機(jī)制研究的 FXR 受體（FXRα2 和 FXRα4）反應(yīng)[32]。α蛋白的結(jié)構(gòu)為典型的核受體結(jié)構(gòu)，由保守性低的 N 端、中度保守的 的 DNA 結(jié)合區(qū)（DBD）和鉸鏈區(qū)組成，如圖 2。在蛋白的 N 端和 C 端，體依賴型轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（AF1）和配體依賴型轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（AF2）可與輔助調(diào)節(jié)蛋白發(fā)生反應(yīng)。DBD 中含有 2 個(gè)由半胱氨酸調(diào)節(jié)的鋅指結(jié) 的結(jié)合與二聚化。配體結(jié)合域（LBD）中則含有疏水腔，可以容納脂溶體的主要結(jié)合位點(diǎn)。

有 許 多 人 工 合 成 的 配 體 ， 如 GW4064 、 6 α - 乙 基 - 鵝 去 ethyl-chenodeoxycholic acid, 6ECDCA）、AGN29 和 AGN31[35]，其中惡唑類似物，分子式為 C28H22Cl3NO4，是目前運(yùn)用最廣泛的 FXR 激動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子，F(xiàn)XR 以單體形式（FXR）或異二聚體的形式（FXR-RXR）與答元件（FXREs）結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。RXR 是核受體中的常維生素 A X 受體（RXR, NR2B1）。FXR-RXR 異二聚體在被 FXR 或 R后，主要結(jié)合于應(yīng)答元件 IR1（AGGTCAnTGACCT）處，IR1 是 FXR 主反向重復(fù)序列組成，且重復(fù)序列之間相隔 1 個(gè)堿基對(duì)。FXR 下游靶汁酸結(jié)合蛋白（IBABP）、小異二聚體分子伴侶（SHP）、膽汁鹽輸出泵（輔酶 A（BA-Co）[36]和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（PLTP）的啟動(dòng)子中均含有 IR1 調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[37]。除 IR1 外，F(xiàn)XR 應(yīng)答元件還有 IR0（AGGTCATG列 DR1（AGGTCAnAGGTCA）和翻轉(zhuǎn)重復(fù)序列 ER-8（TGAACTn8AGTTCA


本文編號(hào)：3290437