發(fā)布時(shí)間：2021-07-04 14:41

　　隨著人們的生活水平不斷提高,2型糖尿病的患病人群逐漸龐大,已成為一個(gè)重大公共衛(wèi)生問題。糖尿病主要是由于胰島β細(xì)胞功能障礙,并伴隨著胰島素抵抗而引發(fā)的一種慢性疾病。越來越多的證據(jù)表明胰島β細(xì)胞功能的逐步惡化已成為糖尿病的核心事件。GWAS分析鑒定到的2型糖尿病的易感基因大部分是影響胰島β細(xì)胞的功能而不是影響胰島素抵抗,進(jìn)一步說明胰島β細(xì)胞的功能對(duì)2型糖尿病的發(fā)生起著重要作用。因此,了解胰島β細(xì)胞逐步惡化的過程和機(jī)制可以為糖尿病的治療和預(yù)防提供新的線索及依據(jù)。本論文主要基于高通量測(cè)序和質(zhì)譜技術(shù)系統(tǒng)性地研究大鼠胰島β細(xì)胞瘤INS1的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組在脂毒性和糖脂毒性下逐漸惡化過程中的變化情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,高脂處理和高糖高脂處理主要影響胰島β細(xì)胞的脂代謝、糖代謝、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激等信號(hào)通路和囊泡相關(guān)基因。比較高脂處理和高糖高脂處理INS1細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組,發(fā)現(xiàn)高脂處理抑制糖代謝相關(guān)基因的表達(dá),而高糖高脂處理則促進(jìn)其表達(dá);并且高糖高脂處理促進(jìn)膽固醇和磷脂類的代謝的作用更加顯著。此外,高糖高脂處理能夠促進(jìn)Txnip、CD40等促進(jìn)凋亡基因的表達(dá),而高脂處理則是抑制其表達(dá)。這可能是糖脂毒... 

【文章來源】：東北師范大學(xué)吉林省 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：115 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

型糖尿病的分子機(jī)制及過程

決定的[29]。圖 1-2 說明了環(huán)境與遺傳與 2 型糖尿病發(fā)生之間的關(guān)系。能量和高脂飲食，以及長(zhǎng)期缺乏鍛煉。高能量飲食或者缺少鍛煉容易肥胖，肥胖已成為 2 型糖尿病的主要病因[30]。肥胖導(dǎo)致糖尿病的機(jī)是通過高血脂和炎癥因子導(dǎo)致胰島 β 細(xì)胞的功能喪失和凋亡，肝臟、出現(xiàn)胰島素抵抗，隨后出現(xiàn)高血糖癥狀，最終導(dǎo)致糖尿病及其并發(fā)癥 突變?nèi)巳焊谆继悄虿31]，此外不健康的生活習(xí)慣也會(huì)加劇易感基生。根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道，GWAS 分析發(fā)現(xiàn)了大約 150 個(gè) 2 型糖尿病的16 年，Christian 等人在《自然》雜志上發(fā)表了一篇大規(guī)模 2 型糖尿序的文章，他們進(jìn)一步證實(shí)了這些易感基因的存在[37]。并且還證實(shí)些高頻率突變的位點(diǎn)決定的，推翻了 Goldstein 等人之前提出的低頻 2 型糖尿病的假說[38]。近期《細(xì)胞》雜志發(fā)表了一種模擬禁食療法[39]。通過給小鼠提供短暫特殊的禁食模擬飲食，減少了 1 型和 2 型也在來自 1 型糖尿病患者的培養(yǎng)胰腺細(xì)胞中得到類似的結(jié)果。因此，生活方式是預(yù)防糖尿病發(fā)生的最好方法。

1.3. 糖脂毒性研究進(jìn)展在人們?nèi)粘ｏ嬍持刑侵窟^高，會(huì)造成營(yíng)養(yǎng)過剩，引發(fā)肥胖，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)血糖和脂肪含量的升高，而持續(xù)的慢性高血糖和高血脂會(huì)對(duì)胰島 β 細(xì)胞的生理功能產(chǎn)生毒性損傷，即糖脂毒性（Glucolipotoxicity）[40]。大量研究表明，慢性糖脂毒性是誘發(fā)和加重糖尿病的重要因素[41]。糖脂毒性作用初期，機(jī)體自身可以通過增加胰島質(zhì)量，增加胰島素的分泌量和合成量等代償性的方式來緩解這種環(huán)境壓力，暫時(shí)不會(huì)表現(xiàn)出糖尿病癥狀，所以不易被患者察覺。但是，隨著糖脂毒性的持續(xù)作用，機(jī)體自身代償功能會(huì)逐漸下降或消失，進(jìn)而出現(xiàn)胰島 β 細(xì)胞不可逆的功能性損傷，例如 β 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的刺激不敏感，胰島素分泌不足和 β 細(xì)胞凋亡等，從而誘發(fā) 2 型糖尿病的發(fā)生。糖尿病的發(fā)生又會(huì)加重高血糖癥和高血脂癥，形成惡性循環(huán)。久而久之，機(jī)體的其他器官也受到糖脂毒性的作用，導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[42]。


本文編號(hào)：3264981