近年來(lái),食物過(guò)敏發(fā)病率逐年上升,現(xiàn)己嚴(yán)重影響全球5%的成年人和8%的嬰幼兒的正常生活。在食物過(guò)敏機(jī)理中,Ca2+作為眾多經(jīng)典信號(hào)通路的交匯點(diǎn),將細(xì)胞接收的胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào),這是引發(fā)食物過(guò)敏反應(yīng)的關(guān)鍵。內(nèi)流至胞內(nèi)的Ca2+一方面調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架F-肌動(dòng)蛋白微絲和微管動(dòng)力學(xué)來(lái)促進(jìn)顆粒與膜融合以及細(xì)胞脫顆粒反應(yīng),另一方面激活活化T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子和絲裂原激活的蛋白激酶通路促進(jìn)細(xì)胞因子和類(lèi)花生酸物質(zhì)等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。正常情況下細(xì)胞外Ca2+水平受機(jī)體的嚴(yán)格調(diào)控,在0.9-1.2mM之間變化。然而,當(dāng)機(jī)體受到感染時(shí),壞死細(xì)胞會(huì)釋放胞內(nèi)Ca2+使感染部位的Ca2+水平迅速增加,進(jìn)而激活感染部位周?chē)钠渌?xì)胞。這其中就包括過(guò)敏反應(yīng)主要效應(yīng)細(xì)胞——肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞。由此推斷:當(dāng)機(jī)體受到感染時(shí),壞死細(xì)胞釋放胞內(nèi)Ca2+到細(xì)胞外液中,這部分Ca2+會(huì)激活肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞,從而導(dǎo)致食物過(guò)敏的發(fā)生,并加劇食物過(guò)敏的快速發(fā)展。因此,本文利用大鼠嗜堿性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系（RBL-2H3）、小鼠骨髓源肥大細(xì)胞（BMMCs）和Balb/c小鼠被動(dòng)系統(tǒng)性過(guò)敏反應(yīng)研究了細(xì)胞外Ca2+水平的增加對(duì)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生和... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)北京市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：128 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１－１?ＩｇＥ介導(dǎo)的食物過(guò)敏反應(yīng)的產(chǎn)生和效應(yīng)機(jī)理ｌ１：ｌ??Ｆｉｇ．ｌ?Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ?ａｎｄ?ｅｆｔｅｃｔｏｒ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ?ｉｎ?ｔｙｐｅ?Ｉ?ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ??

鈣敏感受體是Ｇ蛋白偶聯(lián)受體超家族的Ｃ家族成員，由Ｂｒｏｗｎ?Ｅ．Ｍ．于１９９３年最先從牛甲狀旁??腺中克隆出來(lái)［１２８１。隨后，各種研究相繼報(bào)道鈣敏感受體廣泛存在于哺乳動(dòng)物組織和細(xì)胞中發(fā)揮維持??和調(diào)節(jié)系統(tǒng)鈣穩(wěn)態(tài)的作用［１２９］。如圖１－７所示，已確定細(xì)胞膜上感應(yīng)Ｃａ２＋的鈣敏感受體有兩種：ＣａＳＲ［１Ｍ１??和ＧＰＲＣ６Ａ［１３１’?１３２］。對(duì)鈣敏感受體的研宄大多集中在神經(jīng)細(xì)胞、腺細(xì)胞和肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞上，??例如鈣敏感受體表達(dá)在大腦神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)，成熟和遷移［１３３］；表達(dá)??在甲狀旁腺和胸腺中發(fā)揮“鈣穩(wěn)定元”作用以調(diào)節(jié)系統(tǒng)鈣穩(wěn)態(tài)［１３４］：表達(dá)在大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞上??而影響肺動(dòng)脈張力表達(dá)在血管平滑肌細(xì)胞上參與調(diào)節(jié)皮下動(dòng)脈血管肌源性收縮［１３６’?１３７）：表達(dá)在??心臟組織和心肌細(xì)胞中并受細(xì)胞外Ｃａ２＋的激活［１３８］。然而，近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)，鈣敏感受體也表達(dá)??在與免疫相關(guān)的非興奮性細(xì)胞上，對(duì)免疫細(xì)胞功能起到至關(guān)重要的作用。??９??

／?Ｌ－Ａｒｇ??Ｆｏｏｄｓ??圖１－７ＧＰＲＣ６Ａ作用關(guān)系網(wǎng)１１３９１??Ｆｉｇ?１－７?ＧＰＲＣ６Ａ?ａｎｄ?ｉｔｓ?ｌｉｇａｎｄｓ?ｃｒｅａｔｅ?ｃｏｍｐｌｅｘ?ｎｅｔｗｏｒｋｓ?ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ?ｅｎｅｒｇｙ?ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ??１．３．１鈣敏感受體與免疫疾病的關(guān)系??有研究證實(shí)了鈣敏感受體可表達(dá)在外周血Ｔ淋巴細(xì)胞上［１４Ｑ］促進(jìn)細(xì)胞因子ＩＬ－６和ＴＮＦ－｜３的產(chǎn)生，??并激＾＾ＮＦ－ｋＢ和部分ＭＡＰＫ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［１４１］。最新的研宄報(bào)道了哮喘病人的氣道平滑肌細(xì)胞上鈣??敏感受體的表達(dá)顯著高于健康人，利用ＣａＳＲ的抑制劑藥物Ｃａｌｃｉｌｖｔｉｃｓ治療后可顯著抑制小鼠哮喘的??發(fā)生［１４２］。在對(duì)免疫佐劑作用機(jī)理研宂中發(fā)現(xiàn)，ＧＰＲＣ６Ａ表達(dá)在Ｂ細(xì)胞上，受到鋁佐劑激活后引發(fā)??機(jī)體炎癥反應(yīng)［１４３］。這些結(jié)果均表明鈣敏感受體也參與了非興奮性細(xì)胞如免疫細(xì)胞的激活，并且極有??可能是治療過(guò)敏性疾病的潛在靶點(diǎn)。??１．３．２鈣敏感受體介導(dǎo)的信號(hào)通路??已有研究證實(shí)與ＧＰＲＣ６Ａ偶聯(lián)的亞基有Ｇａｓ－，?Ｇｄ－和Ｇａｑ－ｎ３１’?１４４］，因此，其下游可能引發(fā)細(xì)??胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ?ｒｅｇｕｌａｔｅｄ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｋｉｎａｓｅｓ，?ＥＲＫ），環(huán)隣酸腺苷（Ｃｙｃｌｉｃ?ａｄｅｎｏｓｉｎｅ??ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，?ｃＡＭＰ），ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴ０Ｒ?和?ＭＡＰＫ?信號(hào)通路［１４５－１４８】。如圖?１－８?所示，Ｇａｑ－蛋白可直??接激活憐脂酰肌醇特異性隣脂酶?Ｃ?（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ?ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ

【參考文獻(xiàn)】：
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博士論文
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本文編號(hào)：3240639