骨代謝疾病是全身性骨骼代謝疾病,是老年人高骨折率和高死亡率的重要原因,給世界帶來沉重的經濟負擔和社會負擔。同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）是蛋氨酸的中間代謝產物,當其人體空腹血漿濃度>15μmol/L時即可誘發(fā)高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia,HHcy）,是骨代謝疾病等慢性疾病的獨立危險因素。已有研究顯示HHcy與骨代謝疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關,并對其作用機制進行了系列研究且取得了一定成果。本綜述對這些成果進行了系統(tǒng)分析并對HHcy相關骨代謝疾病的防治措施進行總結,為其后期的針對性防治提供科學依據。對Hcy誘發(fā)心腦血管疾病等慢性疾病的機制進行綜合分析可知,Hcy主要通過破壞血管內皮中促凝血因子和抗凝因子之間的平衡狀態(tài)、引起內膜損傷及促進氧化應激狀態(tài)等促進動脈粥樣硬化;通過破壞彈性蛋白纖維、增加膠原蛋白的產生和/或刺激平滑肌細胞的活性增加動脈硬度而誘導心腦血管疾病;通過促進炎癥因子的表達等誘發(fā)阿爾茲海默癥;促進腫瘤細胞快速增殖進而導致惡性腫瘤的發(fā)生。Hcy誘導以上慢性疾病的發(fā)生會增加骨代謝疾病的發(fā)病率和致死率,因此有必要對其進行有效的針對... 

【文章來源】：哈爾濱工業(yè)大學黑龍江省 211工程院校 985工程院校

【文章頁數】：81 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

Hcy的體內代謝途徑[5]

頌逋ü?粘Ｒ?成閎脛?螅?詡琢?氨酸腺苷轉移酶的作用下與ATP相互作用轉化為S-腺苷甲硫氨酸（S-Adenosylmethionine，SAM）。SAM是許多甲基轉移反應的的通用甲基供體，對于蛋白質、核酸、脂質和小分子物質如氨基酸等的甲基化十分重要。經過系列依賴于SAM的甲基化反應之后，SAM發(fā)生甲基轉移，生成S-腺苷同型半胱氨酸（S-Adenosylmethionine，SAH），隨后SAH在水解酶的作用下去腺苷生成Hcy。Hcy含有一個巰基，是半胱氨酸的一個異種，在旁鏈部份硫醇基（-SH）前包含一個額外的亞甲基（-CH2-），其化學結構式見圖1-2[6]。圖1-2Hcy的化學結構式[6]Fig.1-2ChemicalstructuralformulaofHcy正常情況下，Met經系列分解代謝產生的Hcy會經轉硫途徑被不可逆地分解代謝或經由甲基化途徑重新轉化為Met。一方面，Hcy在以維生素B6為輔酶的胱硫醚-β-合成酶（Cystathionineβsynthase，CBS）的作用下與絲氨酸縮合轉化為胱硫醚，隨后轉化為半胱氨酸并最終分解為胱氨酸、谷胱甘肽（Glutathione，GSH）及硫酸鹽。另一方面，再甲基化途徑也是Hcy分解代謝的必不可少的途徑，可以通過葉酸途徑與非葉酸途徑兩條路徑進行。食物中的葉酸經人體攝入后轉化為四氫葉酸（Tetrahydrofolate，THF），隨后THF在以維生素B6為輔酶的絲氨酸羥甲基轉移酶（Serinehydroxymethyltransferase，SHMT）及以維生素B12為輔酶的5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶（5,10-methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR）的系列催化作用下轉化為5-甲基四氫葉酸（5-CH3-THF）。隨后Hcy以5-CH3-THF作為甲基供體，在以維生素B12為輔酶的蛋氨酸合成酶（Methioninesynthase，MS）的催化作用下重新合成Met，此為葉酸途徑。甜菜堿是肝臟中膽堿的氧化產物，Hcy可以以甜菜堿作為甲基供體，在甜菜堿同型半胱?

哈爾濱工業(yè)大學工程碩士學位論文172.3.2.Hcy與成骨細胞成骨細胞是骨形成的主要功能細胞，負責骨基質的合成、分泌和礦化，主要起源于多能的骨髓基質的間質細胞，是骨骼代謝及重建過程中重要的細胞類型。成骨細胞活性降低、分化程度降低以及細胞凋亡等都會對骨代謝產生負面影響。許多學者通過體內及體外實驗研究Hcy與成骨細胞的相關性，表明HHcy會損害成骨細胞的功能以影響骨重塑，導致骨質疏松性骨折的風險增加。2.3.2.1.成骨細胞活性及分化程度MC3T3-E1細胞是一種來自新生小鼠顱蓋的前成骨細胞系，具有穩(wěn)定生長和無限傳代的優(yōu)勢，被廣泛用作研究骨代謝疾病的重要細胞模型。本課題組經過實驗證明，在成骨分化誘導液的條件下100、200、500、1000μmol/LHcy處理48h后能夠顯著提高MC3T3-E1細胞活性促進其增殖（圖2-2）。關于Hcy對成骨細胞分化能力的研究通過ALP活性的測定進行，結果見圖2-3。由結果可知分化誘導液可以顯著增強MC3T3-E1細胞的ALP活性，此結果與Américo-Da-SilvaLuan等的研究結果一致[149]。同時由圖2-3可知，在誘導液作用下，100~1000μmol/LHcy作用細胞3d、6d和9d后ALP堿性磷酸酶活性顯著降低(P<0.01)且呈劑量依賴性，對成骨MC3T3-E1細胞分化具有抑制作用，為了進一步驗證Hcy對成骨細胞分化的影響，還需要測定其他分化相關指標如OCN、OPN等的變化情況。圖2-1不同濃度Hcy對MC3T3-E1細胞形態(tài)的影響Fig.2-1EffectsofdifferentconcentrationsofHcyonthemorphologyofMC3T3-E1cells（注：A-control,B-Induced,C-50μmol/LHcyIN,D-100μmol/LHcyIN,E-200μmol/LHcyIN,F-500μmol/LHcyIN,G-1000μmol/LHcyIN，其中IN表示誘導液作用，倒置顯微鏡放大倍數為100x）3d6d9dABCDEFG

【參考文獻】：
期刊論文
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碩士論文
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本文編號：3208865