G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors,GPCRs）是人體中最大的膜蛋白家族,并且是很多人類疾病的藥物靶標(biāo)。GPCR被神經(jīng)遞質(zhì)、荷爾蒙、生長因子和氣味等胞外信號分子激活,與下游效應(yīng)蛋白（G蛋白或阻遏蛋白arrestins）相互作用,完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而影響人體的生理活動。class B GPCR的天然配體為肽類荷爾蒙,與人類的多種慢性疾�。ㄌ悄虿�、代謝性疾病,骨質(zhì)疏松癥和神經(jīng)性疾病等）相關(guān)。該類受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為,其與跨膜區(qū)（Transmembrane domain,TMD）相連的N端胞外區(qū)（Extracellular domain,ECD）分子量較大且具有三級結(jié)構(gòu)。胰高血糖素受體（glucagon receptor,GCGR）是class B GPCR中的一員,與天然配體胰高血糖素（glucagon）結(jié)合調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖平衡,是2型糖尿病的重要藥物靶標(biāo)。盡管在2013年GCGR的TMD結(jié)構(gòu)已被測定,但是由于全長class B GPCR構(gòu)象的靈活性和多樣性,其結(jié)構(gòu)解析難度極大,一直是科學(xué)界研究的焦點(diǎn)和難點(diǎn)。同時,class B GPCR的ECD與TMD均參與肽類... 

【文章來源】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)上海市

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

G蛋白偶聯(lián)受體進(jìn)化樹

圖 1. 2 不同 G 蛋白介導(dǎo)的信號通路14Figure 1.2 G protein-dependent signaling pathway14激活的 GPCR 除了與 G 蛋白相互作用15-20，還可與 G 蛋白偶聯(lián)受體激酶（GRKs）和抑制蛋白（arrestins）相互作用21-27。GRK 家族包括 7 個成員，其中GRK4 在小腦、睪丸和腎臟中表達(dá)較少，而 GRK2、GRK3、GRK5 和 GRK6 在哺乳動物各組織中廣泛表達(dá)。Arrestins分為 4 類，arrestin2（β-arrestin-1）和arrestin3（β-arrestin-2）表達(dá)廣泛。GRKs 與 β-arrestins 通過脫敏、受體內(nèi)吞、復(fù)敏或降解、傳遞信號等途徑調(diào)節(jié) GPCR 的信號通路。GRKs 能夠磷酸化激活的 GPCR 碳末端的蘇氨酸和絲氨酸，該磷酸化位點(diǎn)繼而被 β-arrestins 識別結(jié)合，從而抑制受體與 G 蛋白結(jié)合。β-arrestins 與網(wǎng)格蛋白（clathrincoated pits）、小窩（caveolae）或其他裸露的囊泡（uncoatedvesicles）等相互作用從而導(dǎo)致受體發(fā)生內(nèi)吞。除了使受體發(fā)生脫敏和內(nèi)吞，GRKs 和 β-arrestins 也能夠與各種信號蛋白，如原癌基

圖 1. 3 GRK 和 β-arrestins 介導(dǎo)的信號功能28Figure 1.3 GRK- and β-arrestins-mediated signaling function281.4 GPCR 的結(jié)構(gòu)研究進(jìn)展由于 GPCR 的表達(dá)量低、在溶液中的構(gòu)象不均一和極性表面較少，不利于晶體堆積，所以 GPCR 的結(jié)構(gòu)研究一直具有挑戰(zhàn)性。第一個 GPCR 的晶體結(jié)構(gòu)是由 Palczewski 和他的同事們于 2000 年解析的牛視紫紅質(zhì)蛋白（rhodopsin）與 1順-視黃醛的晶體結(jié)構(gòu)29。2007 年，第一個體外重組表達(dá)的人源 GPCR——β2腎上腺素受體的結(jié)構(gòu)被解析30。經(jīng)過 GPCR 表達(dá)載體和表達(dá)系統(tǒng)的優(yōu)化、穩(wěn)定性和結(jié)晶實(shí)驗(yàn)的嘗試和發(fā)展，GPCR 結(jié)構(gòu)解析工作發(fā)展越來越快，被解析的 GPCR 結(jié)構(gòu)數(shù)量越來越多。距今為止，超過 53 種不同 GPCR 的高分辨率結(jié)構(gòu)已經(jīng)被解析，包括 classA，B，C 和 F 四種不同種類的 GPCR。這極大的擴(kuò)展了們對于配體識別和配體調(diào)節(jié)受體激活機(jī)制的認(rèn)知。


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