目前針對骨質疏松的藥物治療,趨于向闡明成骨細胞分化與骨形成的調控機理發(fā)展,而激活低氧/HIF-1α通路可促進骨形成的作用,正在引導藥用低氧模擬化合物的研發(fā)及骨科相關病損的防治。去鐵胺（DFO）作為鐵離子絡合劑,可通過降低骨組織中鐵的含量、誘導組織細胞表達HIF-1α刺激成骨細胞活性和改善骨組織血供,發(fā)揮防治骨質疏松的作用。然而,許多與DFO有關的系統(tǒng)性毒性已在文獻中報道。為達到靶向性增加DFO在骨組織中的濃度,減少藥物系統(tǒng)性不良作用,以實現(xiàn)DFO骨作用效果的最優(yōu)化目的,設計并合成趨骨性低氧模擬化合物（SF-DF0）。目的:以SF-DFO為研究對象,體外評估SF-DFO促低氧/HIF-1α通路的能力,體內評價其治療骨質疏松作用,并嘗試探討其作用機制。方法:1)通過專利技術和路線探究,設計并合成新型趨骨性低氧模擬化合物,通過細胞培養(yǎng)、CCK-8檢測、Real-time PCR檢測和熒光素酶報告基因檢測,在體外評價SF-DFO安全性和促進低氧/HIF-1α通路作用。2)應用單次尾靜脈注射SF-DFO在小鼠體內四個時間點的試驗,評估SF-DFO體內分布;以去勢骨質疏松癥小鼠模型為研究對象,腹腔... 

【文章來源】：上海交通大學上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：106 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

化合物6的質譜圖

上海交通大學博士學位論文向氫化釜內加入化合物 3（0.30g），Pd/C（規(guī)格 20%，0.05g），DMF（20ml），加壓力至 11 公斤，50℃反應 6h，過濾，濃縮 DMF 至一定體積，加入乙醇，析出白色固體，過濾，甲叔醚洗，30℃真空干燥 6h，得白色固體 0.24g，經質譜確定為目標產物峰 775.7[M]。

圖 11. 不同濃度（μM）DFO 和 SF-DF0 處理原代成骨細胞，PCR 檢測顯示 SF-DFO 誘導 VEGF 和 H1 的表達能力與 DFO 相似. 誤差表示標準差。n.s.兩組無統(tǒng)計學差異。Fig.11. The effect of different doses of DFO and SF-DFO (μM) promoting VEGF (A) and HO-1 (expression in mice primary osteoblasts. n.s. means no statistical difference. Error bars, SD.1.3.5 SF-DF0 體外誘導血管形成我們進一步探究 SF-DFO 體外是否可以誘導血管形成。我們采取人臍靜脈內皮細胞懸液分加入 DFO 和 SF-DFO，用鬼筆環(huán)肽和 DAPI 染細胞骨架和細胞核，熒光顯微鏡下觀察，見圖 12A采用 Image J 軟件分析總管型長度、結點數(shù)目、網狀管型面積和網狀管型數(shù)目，見圖 12B。實結果顯示，SF-DFO 和 DFO 體外誘導血管形成的能力相似，無顯著性差異（圖 12C）。


本文編號：2957221