目前針對骨質(zhì)疏松的藥物治療,趨于向闡明成骨細(xì)胞分化與骨形成的調(diào)控機(jī)理發(fā)展,而激活低氧/HIF-1α通路可促進(jìn)骨形成的作用,正在引導(dǎo)藥用低氧模擬化合物的研發(fā)及骨科相關(guān)病損的防治。去鐵胺（DFO）作為鐵離子絡(luò)合劑,可通過降低骨組織中鐵的含量、誘導(dǎo)組織細(xì)胞表達(dá)HIF-1α刺激成骨細(xì)胞活性和改善骨組織血供,發(fā)揮防治骨質(zhì)疏松的作用。然而,許多與DFO有關(guān)的系統(tǒng)性毒性已在文獻(xiàn)中報道。為達(dá)到靶向性增加DFO在骨組織中的濃度,減少藥物系統(tǒng)性不良作用,以實現(xiàn)DFO骨作用效果的最優(yōu)化目的,設(shè)計并合成趨骨性低氧模擬化合物（SF-DF0）。目的:以SF-DFO為研究對象,體外評估SF-DFO促低氧/HIF-1α通路的能力,體內(nèi)評價其治療骨質(zhì)疏松作用,并嘗試探討其作用機(jī)制。方法:1)通過專利技術(shù)和路線探究,設(shè)計并合成新型趨骨性低氧模擬化合物,通過細(xì)胞培養(yǎng)、CCK-8檢測、Real-time PCR檢測和熒光素酶報告基因檢測,在體外評價SF-DFO安全性和促進(jìn)低氧/HIF-1α通路作用。2)應(yīng)用單次尾靜脈注射SF-DFO在小鼠體內(nèi)四個時間點的試驗,評估SF-DFO體內(nèi)分布;以去勢骨質(zhì)疏松癥小鼠模型為研究對象,腹腔... 

【文章來源】：上海交通大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：106 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

化合物6的質(zhì)譜圖

上海交通大學(xué)博士學(xué)位論文向氫化釜內(nèi)加入化合物 3（0.30g），Pd/C（規(guī)格 20%，0.05g），DMF（20ml），加壓力至 11 公斤，50℃反應(yīng) 6h，過濾，濃縮 DMF 至一定體積，加入乙醇，析出白色固體，過濾，甲叔醚洗，30℃真空干燥 6h，得白色固體 0.24g，經(jīng)質(zhì)譜確定為目標(biāo)產(chǎn)物峰 775.7[M]。

圖 11. 不同濃度（μM）DFO 和 SF-DF0 處理原代成骨細(xì)胞，PCR 檢測顯示 SF-DFO 誘導(dǎo) VEGF 和 H1 的表達(dá)能力與 DFO 相似. 誤差表示標(biāo)準(zhǔn)差。n.s.兩組無統(tǒng)計學(xué)差異。Fig.11. The effect of different doses of DFO and SF-DFO (μM) promoting VEGF (A) and HO-1 (expression in mice primary osteoblasts. n.s. means no statistical difference. Error bars, SD.1.3.5 SF-DF0 體外誘導(dǎo)血管形成我們進(jìn)一步探究 SF-DFO 體外是否可以誘導(dǎo)血管形成。我們采取人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞懸液分加入 DFO 和 SF-DFO，用鬼筆環(huán)肽和 DAPI 染細(xì)胞骨架和細(xì)胞核，熒光顯微鏡下觀察，見圖 12A采用 Image J 軟件分析總管型長度、結(jié)點數(shù)目、網(wǎng)狀管型面積和網(wǎng)狀管型數(shù)目，見圖 12B。實結(jié)果顯示，SF-DFO 和 DFO 體外誘導(dǎo)血管形成的能力相似，無顯著性差異（圖 12C）。


本文編號：2957221