研究背景糖尿病是一種慢性代謝疾病,其中2型糖尿病的患病人數(shù)占糖尿病患病人群的90%以上,胰島素抵抗和胰島β細胞損傷是2型糖尿病最主要的病理生理機制。肥胖是誘發(fā)2型糖尿病的最主要的原因,有超過80%以上的2型糖尿病患者屬于肥胖人群（BMI>35kg/m2）。機體處在肥胖狀態(tài)時,體內(nèi)脂肪細胞膨脹,會產(chǎn)生大量的游離脂肪酸,這些游離脂肪酸會誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生炎癥并使炎癥細胞產(chǎn)生大量的炎癥因子與趨化因子,最終造成組織和系統(tǒng)性胰島素抵抗,但游離脂肪酸誘導(dǎo)的胰島β細胞損傷的分子機制還有待研究。絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase,MAPK）參與調(diào)控體內(nèi)多種應(yīng)激反應(yīng)。有研究表明MAPK家族可以通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗與胰島素分泌等多種信號通路影響2型糖尿病的發(fā)病過程,但MAPK家族對糖脂毒性誘導(dǎo)的胰島β細胞損傷的作用機制還未完全闡明。絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶（MAPK phosphatase,MKP）,可以通過特異性去除蘇氨酸和酪氨酸的磷酸化負向調(diào)控MAPK的活化。MKP-5作為第三類MKPs,已經(jīng)有文獻報道MKP-5被干擾后,可以加劇白... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：70 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖３－１?ＨＦＤ小鼠胰腺組織中ＭＫＰ－５表達降低??２４??

一系列反應(yīng)被稱為未折疊蛋白反應(yīng)（Ｕｎｆｏｌｄｅｄ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＵＰＲ）?［｜１２］。與感??染了?Ａｄ－ＧＦＰ的ＭＩＮ６細胞比較，Ａｄ－ＭＫＰ５感染的ＭＩＮ６細胞中ＭＫＰ－５的表達??水平明顯上升（圖３－３Ａ）。進一步Ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔ結(jié)果顯示，ＧＰ處理％后，ＭＩＮ６??細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白ｐＩＲＥ－ｌａ和ｐｅＩＦ－２ａ表達水平明顯升高，且??Ａｄ－ＭＫＰ５感染的ＭＩＮ６細胞中ｐＩＲＥ－ｌａ和ｐｅＩＦ－２ｃｔ表達水平低于Ａｄ－ＧＦＰ組。??ＧＰ處理９ｈ也可激活ｃａｓｐａｓｅ－１２，且激活狀態(tài)一直維持到１２ｈ。與Ａｄ－ＧＦＰ組細??胞相比，在ＭＫＰ－５過表達的細胞中，未經(jīng)ＧＰ處理和ＧＰ刺激９?ｈ后ｃａｓｐａｓｅ－１２??的活化水平均被抑制，然而這種抑制作用無法維持到１２?ｈ?（圖３－３Ａ）。此外，??ＧＲＰ－９４，ＸＢＰ－ｌｓ，ＣＨＯＰ基因在ＧＰ束ＩＪ激后的ＭＩＮ６－ＰＣ細胞中表達量明顯上調(diào)，??２６??

分析了干擾ＭＫＰ５表達對ＧＰ誘導(dǎo)的ＭＩＮ６細胞功能障礙的影響，??ＧＳＩＳ結(jié)果顯示無論在正常糖濃度（２５ｍＭ）還是高糖濃（４０ｍＭ）刺激下，ＧＰ??均抑制了?ＭＩＮ６細胞的胰島素分泌水平，這與圖３－４Ｃ的結(jié)果一致。與ｓｉ－ＳＣ組??細胞相比，當ＭＫＰ－５的表達水平被下調(diào)后，ＧＰ對胰島素分泌的抑制作用更加顯??著（圖３－６Ｂ）。與此同時，ｓｉ－ＭＫＰ５加�。牵袑Γ停桑危都毎δ芟嚓P(guān)蛋白ｐＡＫＴ、??ＧＬＵＴ２的抑制作用（圖３－６Ａ）。這些結(jié)果說明，下調(diào)ＭＫＰ－５的表達加劇糖脂毒??性誘發(fā)的ＭＩＮ６細胞功能紊亂。??３１??


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