第一部分血漿D-二聚體水平在ANCA相關(guān)性血管炎腎受累中的臨床意義研究背景與目的:抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)是一組以小血管纖維素樣壞死為特征的自身免疫性疾病,可累及全身多個系統(tǒng),進(jìn)展兇險(xiǎn)。早期關(guān)注AAV疾病的活動情況并予以及時的治療可顯著改善患者的預(yù)后。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和白介素-6(interleukin 6,IL-6)是反映AAV疾病活動性的指標(biāo),但靈敏度和特異度不高,臨床應(yīng)用較局限。BVAS評分是評估AAV疾病活動性的常用工具,但易受評判者主觀因素影響。新近研究發(fā)現(xiàn),AAV患者靜脈血栓栓塞(Venous thromboembolism,VTE)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高,預(yù)后不良,及時有效的干預(yù),特別是在疾病發(fā)生后的第一年,尤為重要。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白水解后產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物,是繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志物,其循環(huán)水平升高已廣泛用于判斷血栓栓塞形成風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)標(biāo)志物。近年來,D-二聚體在自身性免疫疾病中的作用逐漸成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。研究報(bào)道,在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatic arthritis,RA)患者滑膜液和血清中D-二聚體水平顯著增加,且增高的D-二聚體能在一定程度上反映疾病的活動度和評估患者預(yù)后。又有證據(jù)顯示,循環(huán)D-二聚體水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)患者的疾病活動度以及腎損害的嚴(yán)重程度有關(guān),是評估SLE活動度的新型標(biāo)志物。而D-二聚體是否也參與了AAV致病過程尚不清楚。本研究回顧性分析2014年5月至2017年11月在我院腎活檢確診的50例AAV腎損害患者,比較不同D-二聚體水平AAV患者的臨床病理特征,進(jìn)一步探討D-二聚體在AAV中的臨床意義。研究方法:納入2014年5月至2017年11月于陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院腎內(nèi)科穿刺活檢確診為AAV腎損害的患者50例,收集其臨床及腎臟病理資料。診斷標(biāo)準(zhǔn):符合2012年美國Chapel Hill Consensus Conference(CHCC)系統(tǒng)性血管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)及1999年美國風(fēng)濕病學(xué)血管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。以血漿D-二聚體水平的中位數(shù)(3.17mg/L FEU)為截點(diǎn)值將AAV患者分成高、低水平兩組,比較兩組患者的一般資料及生物學(xué)特征、腎臟病理資料及生存預(yù)后,并進(jìn)行D-二聚體水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析,通過ROC曲線比較血漿D-二聚體、血清CRP、血清IL-6水平評估AAV患者活動性的診斷效能。研究結(jié)果:1.D-二聚體高水平組AAV患者C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素-6(interleukin 6,IL-6)水平及BVAS評分高于D-二聚體低水平組(P值分別為0.001、0.015、0.055),24小時尿蛋白定量、血清白蛋白(albumin,Alb)低于D-二聚體低水平組(P值分別為0.031、0.006);2.血漿D-二聚體水平與BVAS(r=0.322,P=0.022)、CRP(r=0.573,P0.001)、IL-6(r=0.341,P=0.015)、TNF-α(r=0.343,P=0.015)呈正相關(guān)。3.ROC曲線分析顯示,血漿D-二聚體水平評估AAV患者活動性的AUC為0.707,P=0.174,95%CI(0.471,0.942);血清CRP水平評估AAV患者活動性的AUC為0.700,P=0.198,95%CI(0.491,0.900);血清IL-6水平評估AAV患者活動性的AUC為0.633,P=0.381,95%CI(0.463,0.803);4.兩組患者間腎小球總數(shù)、正常腎小球的百分比、球性硬化發(fā)生率無顯著性差異(P0.05);相較于高組患者,D-二聚體低水平組中球性硬化百分比較高(P=0.002),新月體形成的患者數(shù)量較少(P=0.247)。D-二聚體高水平組中細(xì)胞性新月體形成的患者數(shù)較低水平組多(P=0.017),且百分比高于低水平組(P=0.027)。兩組間纖維性新月體形成無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);5.血漿D-二聚體評估AAV患者有無新月體的AUC為0.699,P=0.076,95%CI(0.448,0.951);進(jìn)一步對新月體種類進(jìn)行分層分析,發(fā)現(xiàn)評估細(xì)胞性新月體的AUC為0.755,P=0.010,95%CI(0.559,0.952);評估纖維性新月體的AUC為0.470,P=0.731,95%CI(0.304,0.636)。6.Kaplan-Meier生存分析顯示兩組間的腎臟累積生存率無顯著性差異(P=0.392)。結(jié)論:1.AAV患者血漿D-二聚體水平與BVAS、CRP、IL-6、TNF-α成正相關(guān);2.血漿D-二聚體水平評估活動性AAV患者的診斷效能高于血清CRP和IL-6;3.血漿D-二聚體水平可間接反映組織病理損傷的活動性,尤其是對細(xì)胞性新月體形成具有一定預(yù)測價值,臨床上關(guān)注其血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的同時,應(yīng)高度警惕病變組織的活動性。4.血漿D-二聚體有望成為評估AAV疾病活動性的標(biāo)志物。第二部分Sox2在ANCA相關(guān)性血管炎腎受累中的表達(dá)及意義研究背景與目的:腎臟受累是AAV快速進(jìn)展的主要原因之一,可發(fā)生在半數(shù)以上AAV患者,表現(xiàn)為寡免疫復(fù)合物新月體腎炎。若未能及時治療,可在短時間內(nèi)發(fā)生迅速進(jìn)展不可逆轉(zhuǎn)的腎功能衰竭,1年死亡率高達(dá)80%。Sox2是哺乳動物胚胎發(fā)育時期不可缺少的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,主要參與胚胎干細(xì)胞的自我更新以及內(nèi)胚層、外胚層的形成。研究表明,Sox2可與轉(zhuǎn)錄因子c-Myc、Klf4、Oct-4共同作用將已分化的體細(xì)胞重新編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(Induced pluripotent stem cells,i PSCs),使其具有自我更新和多向分化潛能,被稱為體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過程中的分子“變阻器”,在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中受到廣泛關(guān)注。已有研究報(bào)道Sox2在多種人體組織中異常表達(dá),促使已分化成熟的體細(xì)胞干細(xì)胞化,并通過形成級聯(lián)放大效應(yīng),參與包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤的惡性增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移,被視為“致癌性轉(zhuǎn)錄因子”。但Sox2在腎臟組織中的研究較少。同時,研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)機(jī)體受到感染時,Sox2可以充當(dāng)模式識別受體的角色,通過其高遷移率族蛋白(HMG)結(jié)構(gòu)域直接識別外來細(xì)菌DNA,參與機(jī)體的固有免疫應(yīng)答,這一突破性的發(fā)現(xiàn)為Sox2可能參與免疫疾病的發(fā)病過程提供了初步線索。AAV是一種進(jìn)展迅速自身免疫疾病,目前尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)Sox2在AAV中的報(bào)道。本研究初步分析了Sox2在AAV患者腎臟組織中的表達(dá)情況,探討了Sox2在AAV中可能參與的致病環(huán)節(jié),為進(jìn)一步探討Sox2參與AAV可能的致病環(huán)節(jié)提供前期基礎(chǔ)。研究方法:納入2012年2月-2018年3月期間于陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院腎內(nèi)科住院并行腎活檢明確為AAV的患者腎組織標(biāo)本11例,通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床資料。診斷納入標(biāo)準(zhǔn)同前。收集正常對照組7例,標(biāo)本來自我院泌尿外科腎癌患者的癌旁正常腎組織。通過免疫組化方法檢測Sox2在AAV患者及正常對照組的表達(dá)情況,采用雙重免疫熒光染色檢測Sox2與腎小球壁層上皮細(xì)胞標(biāo)記物Claudin 1的共表達(dá)情況,并進(jìn)行Sox2與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析。研究結(jié)果:1.AAV患者的腎臟組織中Sox2的表達(dá)量顯著高于正常對照組(P=0.002);主要位于細(xì)胞性新月體中;2.雙重免疫熒光染色顯示在細(xì)胞性新月體中,Sox2與腎小球壁層上皮細(xì)胞標(biāo)記物Claudin 1共表達(dá);3.相關(guān)性分析顯示腎臟組織中Sox2的表達(dá)量與D-二聚體(r=0.780,P=0.039)、IL-6(r=0.877,P=0.004)、CRP(r=0.910,P=0.002)、ESR(r=0.669,P=0.034)呈正相關(guān)。結(jié)論:1.腎組織Sox2表達(dá)水平與ESR、CRP、IL-6、D-dimer水平呈正相關(guān),提示其在疾病活動性中的作用;2.Sox2可能通過調(diào)控PECs活化,促進(jìn)新月體的形成。
【學(xué)位單位】：中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R593.2
【部分圖文】：

DD-二聚體水平平與患者臨床床指標(biāo)的相關(guān)關(guān)性分析

-二聚體、CRP及IL-15-6水平評估活活動性AAV患者的ROCC曲線

圖 3 典型腎小球病理改變（HE×200）A 正常腎小球； B 細(xì)胞性新月體； C 纖維性新月體； D 球性硬化；1.3.4.2 D-二聚體評估 AAV 患者新月體形成的診斷效能ROC 曲線分析顯示，血漿 D-二聚體評估 AAV 患者有無新月體的 AUC 為 0.699，P=0.076，95% CI（0.448，0.951）；進(jìn)一步對新月體種類進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)評估細(xì)胞性新月體的 AUC 為 0.755，P=0.010，95% CI（0.559，0.952）；評估纖維性新月體的 AUC為 0.470，P=0.731，95% CI（0.304，0.636），詳見圖 4。
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本文編號：2854198