發(fā)布時間：2020-09-24 12:18

　　 第一部分ABCA1與脂代謝紊亂和2型糖尿病輕度認知功能障礙的相關(guān)性研究背景:脂代謝紊亂不僅是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的危險因素,也與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)的遺傳變異與脂質(zhì)和β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)代謝均有關(guān)。因此,ABCA1可能在糖尿病認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。目的:研究ABCA1 R219K基因多態(tài)性與外周血脂水平、2型糖尿病輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)的相關(guān)性,探討ABCA1 R219K基因多態(tài)性對2型糖尿病MCI的預(yù)測價值。方法:本研究采用病例-對照設(shè)計方法,入組226位2型糖尿病患者。根據(jù)蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)得分將受試者分為認知功能正常組和輕度認知功能障礙組�；颊呷虢M后收集血壓、血糖、糖化血紅蛋白、外周血脂等臨床資料,并進行神經(jīng)心理學(xué)量表測試。采用聚合酶鏈式反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性方法測定ABCA1R219K基因多態(tài)性。采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果:1、與認知功能正常組相比,2型糖尿病MCI組外周高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL-c)和載脂蛋白A1(apolipoprotein A1,apoA-I)水平顯著下降,總膽固醇水平顯著升高。2、校正年齡后,在總?cè)巳汉蚆CI組中,受教育年限(r=0.474,P0.001;r=0.471,P0.001)、HDL-c(r=0.143,P=0.043;r=0.301,P=0.001)和apoA-I(r=0.146,P=0.039;r=0.230,P=0.016)水平與MoCA得分呈正相關(guān),年齡和MoCA得分呈負相關(guān)(r=-0.253;P0.001;r=-0.208;P=0.020)。3、分層分析顯示,與低HDL-c組相比,高HDL-c組患者詞語記憶、視覺記憶、邏輯記憶及工作記憶得分較高(P0.05)。4、ABCA1 R219K不同基因型及等位基因頻率在2型糖尿病MCI及認知正常組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。5、MCI組RR、RK、KK基因型中,apoA-I水平依次上升,RR與KK基因型之間有統(tǒng)計學(xué)差異;HDL-c水平在三種基因型中呈上升趨勢,但不同基因型之間無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.055)。結(jié)論:ABCA1 R219K基因型對HDL-c水平可能產(chǎn)生影響;HDL-c對2型糖尿病患者的認知功能,尤其是記憶功能起到保護作用。ABCA1 R219K基因多態(tài)性在2型糖尿病MCI和認知正常人群中未發(fā)現(xiàn)顯著統(tǒng)計學(xué)差異,需要進一步擴大樣本量明確其多態(tài)性是否通過影響脂質(zhì)代謝參與糖尿病認知功能障礙的發(fā)生。第二部分LXR-β激活通過ABCA1改善KKAy小鼠的認知功能背景:膽固醇代謝紊亂是2型糖尿病和阿爾茨海默病共同的病理基礎(chǔ),可能與糖尿病認知功能障礙的發(fā)生有關(guān)。肝X受體(liver X receptor,LXR)是氧化固醇激活的核受體,它通過調(diào)節(jié)與膽固醇轉(zhuǎn)運相關(guān)的基因,如ABCA1的表達來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)膽固醇水平。LXR激動劑可激活LXR-β,上調(diào)ABCA1基因的表達,調(diào)節(jié)膽固醇流出,減少Aβ水平。糖尿病患者ABCA1水平明顯下降,尋找有效手段上調(diào)ABCA1的表達可能是防治糖尿病認知功能障礙新的靶點。目的:觀察LXR激動劑是否通過調(diào)節(jié)ABCA1蛋白水平改善KKAy小鼠認知功能損害及其對腦組織Aβ代謝的影響。方法:以KKAy小鼠作為2型糖尿病認知功能障礙的動物模型,不同濃度T0901317(低劑量:5mg/kg/d;中劑量:10mg/kg/d;高劑量:20mg/kg/d)灌胃,對小鼠進行預(yù)防和治療。預(yù)防組小鼠在9周齡給予T0901317灌胃12周,治療組小鼠在15周齡給予T0901317灌胃6周,對照組小鼠給予溶媒灌胃。避暗實驗和Morris水迷宮實驗用于檢測小鼠行為學(xué)變化;HE和尼氏染色檢測糖尿病小鼠腦組織的形態(tài)學(xué)改變;免疫組化染色檢測小鼠海馬組織LXR-β、ABCAl和Aβ42的表達情況;RT-PCR和Western Blot用于測定小鼠海馬組織LXR-β、ABCAl的m RNA和蛋白表達水平。結(jié)果:1、KKAy小鼠體質(zhì)量、空腹血糖、總膽固醇及高密度脂蛋白水平均顯著高于同周齡正常組小鼠;與糖尿病模型組相比,T0901317對小鼠體質(zhì)量無明顯影響,T0901317預(yù)防或治療組空腹血糖和總膽固醇下降,高密度脂蛋白水平升高。2、避暗實驗中,與正常對照組小鼠相比,糖尿病模型組小鼠避暗潛伏期縮短,錯誤次數(shù)增加;Morris水迷宮結(jié)果顯示,模型組小鼠登臺潛伏期延長,穿越平臺次數(shù)和目標象限停留時間減少。不同濃度T0901317預(yù)防或治療后,小鼠學(xué)習(xí)記憶能力均明顯改善。3、與對照組小鼠相比,T0901317預(yù)防及治療組小鼠海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)有不同程度改善,細胞形態(tài)破壞減輕,排列較整齊,細胞皺縮現(xiàn)象減少,胞漿內(nèi)仍有較多尼氏小體。4、免疫組化染色顯示,模型組小鼠較對照組小鼠海馬組織中LXR-β和ABCAl的IOD值顯著減少;Aβ著色較深,但未達到統(tǒng)計學(xué)意義;經(jīng)T0901317處理后,海馬組織LXR-β和ABCAl的IOD值明顯增加,Aβ42生成顯著減少。5、糖尿病模型組小鼠腦內(nèi)LXR-β和ABCAl的m RNA及蛋白水平明顯下降,T0901317預(yù)防和治療后LXR-β及ABCAl的m RNA表達增加,其相應(yīng)蛋白表達含量也顯著增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論:ABCA1參與糖尿病認知功能障礙的發(fā)生,可能對認知功能起保護作用。LXR-β激動劑可能通過升高ABCA1水平并減少Aβ沉積從而改善糖尿病認知功能障礙。第三部分LXR-β激活通過增加ABCA1的表達調(diào)節(jié)PC12細胞Aβ代謝背景:Aβ代謝與2型糖尿病認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。前期實驗結(jié)果表明LXR-β激動劑可通過上調(diào)ABCA1表達和減少Aβ水平改善KKAy小鼠學(xué)習(xí)記憶能力。但LXR-β激動劑調(diào)節(jié)糖尿病狀態(tài)下Aβ代謝的機制尚未明確。目的:觀察T0901317對高糖培養(yǎng)的PC12細胞膽固醇及Aβ代謝的影響;探究T0901317是否通過LXR-β介導(dǎo)的ABCA1膽固醇轉(zhuǎn)運體系促進細胞內(nèi)膽固醇流出從而調(diào)節(jié)Aβ代謝,闡述其可能的機制。方法:選取神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)分化后的PC12細胞,予高糖培養(yǎng)和T0901317進行干預(yù);試劑盒檢測細胞培養(yǎng)液膽固醇濃度,計算膽固醇流出;酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測Aβ42水平;RT-PCR和Western Blot用于檢測LXR-β、ABCAl、APP、ADAM10和BACE1的m RNA和蛋白表達水平。通過LXR-βsi RNA和ABCA1si RNA抑制LXR-β和ABCAl表達后,試劑盒檢測細胞培養(yǎng)液膽固醇濃度;ELISA檢測Aβ42水平;并對LXR-β、ABCAl、APP、ADAM10和BACE1的m RNA和蛋白表達進行檢測,觀察ABCAl膽固醇轉(zhuǎn)運體系對Aβ42代謝的影響。結(jié)果:1、與正常對照組相比,高糖處理組LXR-β、ABCA1和ADAM10的m RNA和蛋白表達水平下降,APP和BACE1的m RNA和蛋白含量顯著增加,膽固醇流出減少,Aβ42生成增多;與高糖組相比,T0901317干預(yù)后,LXR-β和ABCA1的m RNA和蛋白水平顯著增加,BACE1蛋白表達下降,膽固醇流出增加,Aβ42水平減少。2、LXR-βsi RNA抑制LXR-β表達后,T0901317上調(diào)LXR-β和ABCA1蛋白作用被拮抗,其促進PC12細胞膽固醇流出、減少BACE1蛋白及Aβ42生成的作用也顯著減弱。3、ABCA1 si RNA抑制PC12細胞ABCA1表達后,LXR-β的m RNA和蛋白含量無明顯變化,而T0901317促進ABCA1蛋白表達的作用明顯下降;T0901317促進PC12細胞內(nèi)膽固醇流出、減少細胞BACE1蛋白及Aβ42生成的作用也受到顯著抑制。結(jié)論:ABCA1介導(dǎo)的膽固醇代謝參與糖尿病認知功能損害的發(fā)生。T0901317可以通過上調(diào)ABCA1的表達促進細胞膽固醇流出,減少BACE1蛋白水平和Aβ的生成,從而緩解高糖對PC12細胞的損傷。T0901317增加PC12細胞ABCA1表達、促進細胞內(nèi)膽固醇流出、減少BACE1蛋白及Aβ生成的作用在LXR-βsi RNA或ABCA1 si RNA處理后均被抑制。表明LXR-β激活可能通過上調(diào)高糖損傷的ABCA1的表達,促進細胞膽固醇流出,進而減少BACE1蛋白表達來調(diào)節(jié)Aβ代謝。
【學(xué)位單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R587.2
【部分圖文】：

到第四天以后，低中高劑量預(yù)防組小鼠的登臺潛伏期均較溶媒對照組明顯縮短（P < 0.05）（表 2.2，圖2.1）；21 周齡時，在訓(xùn)練前兩天，各組 KKAy小鼠登臺潛伏期結(jié)果相似，第三天開始，T0901317預(yù)防及治療組小鼠登臺潛伏期出現(xiàn)下降，中高劑量預(yù)防及治療組與溶媒對照組相比有明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P < 0.05），第四天和第五天時，T0901317 用藥各組的潛伏期與溶媒組相比均顯著下降（P < 0.05）（表 2.3，圖 2.2, 圖 2.3）。表 2.2 各組小鼠 15 周定位航行實驗登臺潛伏期結(jié)果比較 （ x±s，n=8 ）組別潛伏期(s)第一天 第二天 第三天 第四天 第五天正常對照組 57.18 ±19.21 50.45 ±17.03 38.53 ±13.21 27.44 ±9.50 21.45 ±9.79模型對照組 78.11 ±17.88*77.44 ±18.62*64.00 ±16.43*53.78 ±12.93*42.33 ±10.05*溶媒對照組 81.07 ±17.08*76.00 ±18.62*65.88 ±12.61*55.13 ±9.99*46.88 ±8.04*低劑量預(yù)防組 77.62 ±21.40 66.15 ±14.33 53.01 ±14.76 42.78 ±14.81#37.58 ±9.17#中劑量預(yù)防組 73.15 ±15.91 61.39 ±14.09#50.96 ±17.68#34.52 ±15.29#36.34 ±11.26#高劑量預(yù)防組 74.36 ±20.49 61.09 ±12.31#47.77 ±17.10#37.95 ±11.36#33.53 ±9.98#*與正常對照組相比，P < 0.05；#與溶媒對照組相比

組別潛伏期(s)第一天 第二天 第三天 第四天 第五天正常對照組 62.34 ±19.48 57.78 ±18.34 41.59 ±11.68 34.02 ±11.57 24.48 ±14.62模型對照組 83.13 ±20.86*78.38 ±14.55*71.63 ±13.71*61.88 ±15.07*45.63 ±11.10*溶媒對照組 86.25 ±21.27*81.13 ±16.92*72.75 ±17.50*58.25 ±14.81*49.63 ±13.48*低劑量預(yù)防組 76.89 ±18.99 75.89 ±16.14 62.22 ±12.37 40.00 ±15.15#37.11 ±11.96#中劑量預(yù)防組 70.56 ±19.84 66.67 ±14.86 55.00 ±13.04#35.78 ±12.90#35.78 ±9.99#高劑量預(yù)防組 67.66 ±15.41#69.28 ±14.56 52.41 ±13.18#35.57 ±15.61#30.03 ±11.05#低劑量治療組 79.56 ±19.83 77.11 ±14.41 64.44 ±18.39 42.56 ±12.37#37.56 ±10.89#中劑量治療組 72.59 ±19.50 69.75 ±11.23 58.30 ±11.51#44.68 ±13.07#37.47 ±11.26#高劑量治療組 69.93 ±18.37 69.25 ±16.23 55.50 ±13.97#38.28 ±14.16#31.94 ±14.55#*與正常對照組相比，P < 0.05；#與溶媒對照組相比，P < 0.05））

組別潛伏期(s)第一天 第二天 第三天 第四天 第五天正常對照組 62.34 ±19.48 57.78 ±18.34 41.59 ±11.68 34.02 ±11.57 24.48 ±14.62模型對照組 83.13 ±20.86*78.38 ±14.55*71.63 ±13.71*61.88 ±15.07*45.63 ±11.10*溶媒對照組 86.25 ±21.27*81.13 ±16.92*72.75 ±17.50*58.25 ±14.81*49.63 ±13.48*低劑量預(yù)防組 76.89 ±18.99 75.89 ±16.14 62.22 ±12.37 40.00 ±15.15#37.11 ±11.96#中劑量預(yù)防組 70.56 ±19.84 66.67 ±14.86 55.00 ±13.04#35.78 ±12.90#35.78 ±9.99#高劑量預(yù)防組 67.66 ±15.41#69.28 ±14.56 52.41 ±13.18#35.57 ±15.61#30.03 ±11.05#低劑量治療組 79.56 ±19.83 77.11 ±14.41 64.44 ±18.39 42.56 ±12.37#37.56 ±10.89#中劑量治療組 72.59 ±19.50 69.75 ±11.23 58.30 ±11.51#44.68 ±13.07#37.47 ±11.26#高劑量治療組 69.93 ±18.37 69.25 ±16.23 55.50 ±13.97#38.28 ±14.16#31.94 ±14.55#*與正常對照組相比，P < 0.05；#與溶媒對照組相比，P < 0.05））

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2 李斌;側(cè)腦室注射腺苷A1受體激動劑對硝酸甘油偏頭痛模型大鼠的影響[D];濱州醫(yī)學(xué)院;2017年

3 賈金鵬;骨肉瘤和股骨頭無菌性壞死中核心結(jié)合因子a1的定量檢測及意義[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2002年

4 呂技能;香魚a1-抗胰蛋白酶與急性期反應(yīng)的相關(guān)性研究[D];寧波大學(xué);2012年

5 王東;大腦前動脈A1優(yōu)勢征與前交通動脈瘤相關(guān)性的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

6 劉永江;新集二礦A1煤層水力沖孔技術(shù)研究[D];安徽理工大學(xué);2015年

7 張巍巍;注射用重組人胸腺肽a1免疫藥效學(xué)及抗腫瘤藥效學(xué)的初步研究[D];吉林大學(xué);2007年

8 侯永;A1的等溫物態(tài)方程研究[D];國防科學(xué)技術(shù)大學(xué);2004年

9 孟凡奎;墨西哥大眾A1驅(qū)動軸項目進度管理研究[D];石家莊鐵道大學(xué);2016年

10 張佳;新生兒表面蛋白A1基因多態(tài)性與支氣管肺發(fā)育不良相關(guān)性研究[D];華中科技大學(xué);2011年

本文編號：2825715