發(fā)布時(shí)間：2020-07-22 07:54

【摘要】：研究背景2型糖尿病(T2DM)的患病率隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活水平的普遍提高而逐漸上升。既往研究表明,與非糖尿病患者相比,T2DM患者罹患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高。T2DM與腫瘤危險(xiǎn)因素之間的聯(lián)系機(jī)制是復(fù)雜和多方面的。維生素D是一種脂溶性維生素,其與維生素D受體(VDR)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)活性。維生素D不僅是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要激素,還具有調(diào)節(jié)免疫、細(xì)胞的增殖與分化以及調(diào)控基因表達(dá)等多種生物學(xué)作用。近年來研究發(fā)現(xiàn),維生素D(VD)在腫瘤發(fā)生過程中所起的作用也越來越多。結(jié)直腸癌(CRC)是一種惡性腫瘤,主要發(fā)生在中年和老年人群中。患者通常在疾病的早期沒有明顯的臨床癥狀。本研究第一部分旨在探討T2DM患者血清CRC相關(guān)腫瘤指標(biāo)升高的危險(xiǎn)因素。有這些危險(xiǎn)因素的T2DM患者可能會(huì)受益于CRC腫瘤指標(biāo)的早期篩查及短期復(fù)查。維生素D缺乏與T2DM相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率增加有關(guān)。2型糖尿病患者不僅會(huì)出現(xiàn)高胰島素血癥和高血糖,還會(huì)出現(xiàn)白蛋白尿等并發(fā)癥,并且是結(jié)腸直腸癌發(fā)生發(fā)展的高危人群。為進(jìn)一步了解維生素D在T2DM患者中的保護(hù)作用,我們第二部分探討了不同尿白蛋白排泄率的中國2型糖尿病患者維生素D與胰島β細(xì)胞功能、結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系。結(jié)直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一,因其高發(fā)病率和死亡率已嚴(yán)重威脅到患者的身心健康。越來越多的研究證據(jù)發(fā)現(xiàn)維生素D可調(diào)節(jié)腸上皮的穩(wěn)態(tài),影響腸上皮細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和炎癥狀態(tài),降低結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展。血清中1,25-(OH)2D3水平與結(jié)直腸癌的發(fā)病率密切相關(guān),并關(guān)系到患者的預(yù)后。近年來,研究者發(fā)現(xiàn)1,25-(OH)2D3可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能、抑制細(xì)胞凋亡,進(jìn)而保護(hù)靶細(xì)胞。目前,對大腸癌基因陽性的2型糖尿病人群,補(bǔ)充維生素D的作用尚未明確,特別是維生素D是否及如何改變機(jī)體的免疫狀態(tài)。Septin9基因甲基化在結(jié)直腸癌及部分癌前病變患者外周血中有較高的檢出率,已成為結(jié)直腸癌篩查診斷和治療監(jiān)測的一個(gè)重要生物標(biāo)志物。本研究中的第三部分,對Septin9基因甲基化的2型糖尿病患者給予骨化三醇治療,觀察補(bǔ)充維生素D治療對患者胰島β細(xì)胞功能及機(jī)體免疫狀態(tài)的影響。第一部分2型糖尿病患者結(jié)直腸癌相關(guān)腫瘤指標(biāo)升高的危險(xiǎn)因素:回顧性病例對照研究研究目的與方法近年來,2型糖尿病(T2DM)和結(jié)直腸癌(CRC)的發(fā)病率有所上升。T2DM可以增加CRC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),并且檢測與CRC相關(guān)的腫瘤指標(biāo)是CRC的一個(gè)重要的篩選工具。在這項(xiàng)研究中,我們研究了在T2DM患者中結(jié)直腸癌相關(guān)腫瘤指標(biāo)升高的危險(xiǎn)因素。對229例T2DM患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析。這些患者被分為兩組:CRC血清腫瘤標(biāo)志物陽性組和陰性組。本研究中,將以下3個(gè)標(biāo)志物:CEA、CA199和S9M,均陽性者判斷為CRC血清腫瘤標(biāo)志物陽性。將性別、年齡、T2DM病程、T2DM家族史、CRC 家族史、吸煙、喝酒、BMI、VD 水平、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TC、TG等指標(biāo)納入分析。采用單因素分析來識別與CRC腫瘤標(biāo)記狀態(tài)有顯著關(guān)聯(lián)的變量。再采用多因素Logistic回歸分析來確定OR值及95%CI。采用Pearson相關(guān)分析、偏相關(guān)分析及多元線性回歸分析檢測血清25-OH-D水平與T2DM患者結(jié)直腸癌相關(guān)腫瘤指標(biāo)之間的相關(guān)性。采用ROC分析預(yù)測腫瘤標(biāo)志物的陰陽性與代謝指標(biāo)的切點(diǎn)關(guān)系。結(jié)果1.單因素分析顯示,大多數(shù)CRC血清腫瘤標(biāo)志物陽性患者的年齡比較大、有CRC家族史、較長的T2DM病史、有吸煙史和飲酒史、超重、較高的HbA1c水平、較低的VD和HDL-C水平,以及高TG和TC水平。2.Logistic回歸分析表明BMI、VD、HbA1c和TG是T2DM患者CRC血清腫瘤標(biāo)志物陽性狀態(tài)的獨(dú)立影響因素。[OR,95%CIs和P值分別為1.912(1.346-2.716),0.001;0.773(0.633-0.943),0.011;9.082(3.52-23.433),0.001;11.597(3.267-41.164),0.001]。3.偏相關(guān)分析顯示,經(jīng)控制年齡、BMI、T2DM病程、FPG、HbA1c、TG、TC及脂蛋白等指標(biāo)后,25-OH-D 與 AFP、CA125、CA153、CA724、CEA、CA199,呈現(xiàn)中度或較弱的負(fù)相關(guān)(r-0.60,P0.05)。4.多元線性回歸分析顯示,以25-OH-D為自變量,以CA125、CA153、CEA、CA199等分別為因變量,25-0H-D會(huì)顯著降低上述血清指標(biāo)(P0.05)。5.ROC分析顯示,25-0H-D與腫瘤標(biāo)志物水平呈負(fù)相關(guān),25-OH-D最佳截?cái)嘀?1.95 ng/mL;BMI、HbA1c、TG為腫瘤標(biāo)志物陽性的危險(xiǎn)因素,最佳截?cái)嘀捣謩e為 24.00kg/m2、8.55%、2.18 mmol/L。結(jié)論在這項(xiàng)回顧性研究中,高BMI,HbA1c,TG水平以及低水平的VD與T2DM患者CRC腫瘤標(biāo)記陽性狀態(tài)有關(guān)。有這些危險(xiǎn)因素的T2DM患者可能會(huì)受益于CRC腫瘤指標(biāo)的早期篩查及短期復(fù)查。第二部分 不同尿白蛋白排泄率2型糖尿病患者中維生素D與胰島B細(xì)胞功能、結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的相關(guān)性研究研究目的與方法2型糖尿病患者不僅會(huì)出現(xiàn)高胰島素血癥和高血糖,還會(huì)出現(xiàn)白蛋白尿等并發(fā)癥,并且是結(jié)腸直腸癌發(fā)生發(fā)展的高危人群。維生素D是一種重要的營養(yǎng)素和前體激素,它能調(diào)節(jié)體內(nèi)的許多生理過程,而它的缺乏與微量白蛋白尿、胰島β細(xì)胞功能障礙以及在2型糖尿病患者中增加的結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。為了研究維生素D在2型糖尿病患者中的重要性,我們比較了健康個(gè)體和2型糖尿病患者的血清25-OH-D3水平,(維生素D的一個(gè)指標(biāo)),并通過尿白蛋白/肌酐比值(ACR)進(jìn)行分層,分析了血清25-OH-D3與胰島β細(xì)胞功能和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)之間的相關(guān)性。結(jié)果1.FPG、FINS、HbAIC水平在2型糖尿病各組顯著高于正常對照組,在微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組明顯高于正常白蛋白尿組。2.2型糖尿病各組的HOMA-IR顯著高于正常對照組,HOMA-IR在各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。在微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組HOMA-IR水平明顯高于正常白蛋白尿組(表2)。大量白蛋白尿組HOMA-BCF、ISI顯著低于正常白蛋白尿組。3.在微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組,血清AFP、CEA、CA199、CA125水平和大腸癌SEPT9基因甲基化陽性率明顯高于正常對照組(表3)。在T2DM患者中,微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組的大腸癌SEPT9基因甲基化陽性率明顯高于正常白蛋白尿組。在大量白蛋白尿組,大腸癌SEPT9基因甲基化陽性率僅略高于微量白蛋白尿組。4.與正常對照組相比,T2DM患者血清25-OH-D3水平顯著低于正常對照組。在 T2DM 患者中,25-OH-D3 與 ACR、HOMA-IR、AFP、CEA 和 Septin 9 methylation呈負(fù)相關(guān),與HOMA-BCF和ISI呈正相關(guān)。5.多元逐步回歸分析表明,25-OH-D3、糖化血紅蛋白(HbA1c)和血清肌酐(SCr)是T2DM患者CEA升高的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。結(jié)論維生素D可能對T2DM患者并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有抑制作用,尤其對合并蛋白尿的T2DM患者的胰島B細(xì)胞功能障礙和腫瘤的發(fā)生,可能有潛在的預(yù)防及治療作用。第三部分補(bǔ)充維生素D對大腸癌基因陽性的2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能及機(jī)體免疫狀態(tài)的影響研究目的與方法觀察維生素D對大腸癌基因陽性的2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能及機(jī)體免疫狀態(tài)的影響。納入50例Septin9甲基化陽性的2型糖尿病患者,給予骨化三醇(0.25 μg/日)口服治療3個(gè)月。對血糖控制、胰島素抵抗、腫瘤標(biāo)記物和血清細(xì)胞因子水平進(jìn)行檢測或評估。采用Pearson相關(guān)分析、偏相關(guān)分析分析檢測血清25-OH-D水平與各指標(biāo)之間的相關(guān)性。結(jié)果2型糖尿病患者的血清25-OH-D基線水平為17.15±4.82 ng/mL,補(bǔ)充維生素D治療3個(gè)月后,血清25-OH-D水平顯著升高至27.54±4.80 ng/mL,其差值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)�；颊咴诠腔贾委熀�,1)FPG、HbA1c和FINS水平較治療前顯著下降,胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR值顯著降低(P0.001);2)患者的血清CEA、CA199值顯著降低,與治療前相比,差值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001);3)患者血清IL-2和γ-干擾素水平較治療前顯著升高(P0.001);而血清IL-6、IL-10和TNF-a水平較治療前顯著降低,其差值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析,25-OH-D-差值與IL-6-差值呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.306,P0.05)。控制變量FPG-差值,HbA1c-差值后,經(jīng)偏相關(guān)性分析,25-OH-D-差值與 IL-6-差值呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.298,P0.05)。經(jīng) pearson相關(guān)性分析,25-OH-D與γ-干擾素呈顯著正相關(guān)(r=0.373,P0.05)�？刂谱兞磕挲g,FPG,HbA1c后,經(jīng)偏相關(guān)性分析,25-OH-D與γ-干擾素呈顯著正相關(guān)(r=0.409,P0.05)。結(jié)論補(bǔ)充維生素D有助于改善大腸癌基因陽性的2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能和機(jī)體免疫狀態(tài)。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R735;R587.1

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本文編號：2765530