【摘要】：骨質(zhì)疏松癥是一種常見的全身代謝性骨病,主要特征為骨密度降低,骨量低下,骨微結(jié)構(gòu)損壞,可以導(dǎo)致骨脆性增加以及骨折風(fēng)險(xiǎn)的顯著提升。隨著我國(guó)人口老齡化問題的日益嚴(yán)重,骨質(zhì)疏松給社會(huì)造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)問題逐漸凸顯。然而,目前的骨質(zhì)疏松藥物存在昂貴、療效較差或是副作用比較大等各種問題。脈沖電磁場(chǎng)(PEMF)及機(jī)械振動(dòng)被認(rèn)為是兩種非侵入式的價(jià)格低廉且安全有效的骨質(zhì)疏松的物理治療方法已經(jīng)在臨床上得到認(rèn)證,然而其具體的作用機(jī)制及最優(yōu)參數(shù)選擇仍然不明確。本研究通過對(duì)骨骼內(nèi)的兩種關(guān)鍵細(xì)胞—骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞施加不同參數(shù)的兩種物理因子,檢測(cè)觀察其行為及功能的變化,探究其中的調(diào)控機(jī)制。本研究的研究結(jié)果提示:(1)PEMF對(duì)骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的調(diào)控具有強(qiáng)度依賴性,5 G為PEMF作用于兩種細(xì)胞以達(dá)到抑制破骨細(xì)胞骨吸收的最優(yōu)參數(shù);(2)機(jī)械振動(dòng)對(duì)骨骼細(xì)胞的調(diào)控具有頻率依賴性,70 Hz為作用于RAW264.7細(xì)胞抑制破骨細(xì)胞活性及骨吸收功能的最優(yōu)參數(shù),而50 Hz是機(jī)械振動(dòng)作用于骨細(xì)胞然后抑制RAW264.7細(xì)胞生成的破骨細(xì)胞活性及骨吸收功能的最優(yōu)參數(shù);(3)骨細(xì)胞樣MLO-Y4細(xì)胞可以通過分泌細(xì)胞因子RANKL及OPG對(duì)RAW264.7細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化的過程進(jìn)行調(diào)控,不同參數(shù)的兩種物理因子可以對(duì)RANKL及OPG的分泌產(chǎn)生影響從而調(diào)控分化過程。(4)骨細(xì)胞樣MLO-Y4細(xì)胞通過初級(jí)纖毛感應(yīng)及介導(dǎo)外界PEMF刺激。第一部分:不同強(qiáng)度脈沖電磁場(chǎng)對(duì)破骨細(xì)胞的形成、凋亡及骨吸收能力的影響背景:PEMF在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中可以增加骨量,骨質(zhì)疏松動(dòng)物的骨形成速率明顯提高,同時(shí)在體外實(shí)驗(yàn)中也增強(qiáng)了成骨細(xì)胞活性和成骨細(xì)胞礦化能力。已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道了PEMF刺激具有促進(jìn)成骨細(xì)胞生成能力,但是目前對(duì)于PEMF作用于破骨細(xì)胞時(shí)對(duì)破骨細(xì)胞活性和功能的調(diào)節(jié)作用及相關(guān)機(jī)制仍然缺乏足夠的理解。方法:使用不同強(qiáng)度(0,5,10,20及30 G)的15 Hz的PEMF刺激RANKL誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞,通過鬼筆環(huán)肽染色檢測(cè)形成的破骨細(xì)胞F-actin細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)變化,通過TRAP染色觀察生成的破骨細(xì)胞數(shù)目,通過SEM檢測(cè)破骨細(xì)胞骨吸收能力,通過Annexin v-FITC/PI染色檢測(cè)細(xì)胞凋亡,通過qRT-PCR對(duì)骨吸收及凋亡相關(guān)基因進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果:5 G時(shí)大部分形成的破骨細(xì)胞具有不成熟的破骨細(xì)胞F-actin細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu),破骨細(xì)胞數(shù)目較少,骨吸收能力較差,而且細(xì)胞凋亡被抑制。隨著強(qiáng)度的升高,細(xì)胞逐漸顯示出成熟破骨細(xì)胞細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu),破骨細(xì)胞數(shù)目增多,且凋亡的破骨細(xì)胞數(shù)目增加。此外,RANK,NFATc1,TRAP,CTSK,BAX和BAX/BCL-2的基因表達(dá)在5 G組顯著降低,在30 G組明顯增加。結(jié)論:PEMF可以直接作用于破骨細(xì)胞前體細(xì)胞,對(duì)破骨細(xì)胞的形成、凋亡及骨吸收能力的有調(diào)控作用,且具有強(qiáng)度依賴性,其中5 G可作為PEMF抗骨吸收功能的最優(yōu)參數(shù),主要通過抑制破骨細(xì)胞的形成和成熟而使骨吸收能力顯著降低。第二部分:脈沖電磁場(chǎng)對(duì)骨細(xì)胞的影響及對(duì)破骨細(xì)胞活性的抑制依賴于初級(jí)纖毛背景:初級(jí)纖毛廣泛存在于各種細(xì)胞表面,能感知細(xì)胞外機(jī)械和化學(xué)信號(hào)變化并協(xié)助其轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)部,從而引起細(xì)胞應(yīng)答。本實(shí)驗(yàn)研究骨細(xì)胞對(duì)不同強(qiáng)度電磁場(chǎng)的響應(yīng),然后通過沉默MLO-Y4骨細(xì)胞構(gòu)建初級(jí)纖毛必須的Polaris基因檢測(cè)細(xì)胞響應(yīng)是否依然存在,由此可以探索初級(jí)纖毛是否是骨細(xì)胞感應(yīng)脈沖電磁場(chǎng)并做出反應(yīng)的器官。方法:使用不同強(qiáng)度(0,5,30 G)的PEMF作用于MLO-Y4細(xì)胞,系統(tǒng)檢測(cè)其對(duì)骨細(xì)胞增殖、凋亡、F-actin及相關(guān)基因表達(dá)水平的影響。使用不同組的骨細(xì)胞條件培養(yǎng)基培養(yǎng)RAW264.7細(xì)胞,觀察其向破骨細(xì)胞分化的影響。通過CCK-8檢測(cè)骨細(xì)胞增殖,通過Annexin v-FITC/PI及流式細(xì)胞儀檢測(cè)骨細(xì)胞凋亡,通過鬼筆環(huán)肽染色檢測(cè)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)變化,通過si RNA轉(zhuǎn)染干擾骨細(xì)胞初級(jí)纖毛形成,通過TRAP染色觀察破骨細(xì)胞數(shù)目,通過SEM及甲苯胺藍(lán)染色檢測(cè)破骨細(xì)胞骨吸收能力,通過ELISA檢測(cè)分泌性RANKL及OPG的變化,通過qRT-PCR對(duì)RANKL/OPG通路及凋亡相關(guān)基因進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果:骨細(xì)胞凋亡和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)受到PEMF刺激的強(qiáng)度依賴性調(diào)節(jié)。由PEMF刺激的骨細(xì)胞條件培養(yǎng)基誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的形成和骨吸收能力在受到5 G的PEMF刺激時(shí)被抑制。在受到PEMF刺激后,RANKL,BCL-2的表達(dá)水平及RANKL/OPG的比率均降低。當(dāng)對(duì)骨細(xì)胞的初級(jí)纖毛進(jìn)行干擾后,5 G的PEMF刺激后的MLO-Y4條件培養(yǎng)基對(duì)破骨細(xì)胞活性及骨吸收能力的抑制作用被減弱。結(jié)論:骨細(xì)胞可以感應(yīng)PEMF刺激,并且細(xì)胞對(duì)PEMF的響應(yīng)具有強(qiáng)度依賴性。5 G為PEMF刺激作用于骨細(xì)胞抑制骨吸收作用的最優(yōu)參數(shù)。骨細(xì)胞的初級(jí)纖毛對(duì)其感受及介導(dǎo)PEMF刺激起著重要作用。第三部分:不同頻率的振動(dòng)應(yīng)力對(duì)RAW264.7細(xì)胞的破骨細(xì)胞形成及骨吸收能力的影響背景:機(jī)械振動(dòng)的抗骨丟失已經(jīng)形成共識(shí),但是其具體機(jī)制仍不清楚。而且,成骨效應(yīng)是否只是就成骨細(xì)胞效應(yīng)的結(jié)果,還是對(duì)體內(nèi)的破骨細(xì)胞也有作用?因此,研究不同頻率的振動(dòng)對(duì)骨細(xì)胞活性、破骨細(xì)胞分化、骨吸收能力的影響能更好的闡述防治骨質(zhì)疏松的機(jī)制。方法:本實(shí)驗(yàn)使用不同頻率的機(jī)械振動(dòng)(Control,30 Hz,50 Hz,70 Hz)直接作用于破骨細(xì)胞前體RAW264.7細(xì)胞,觀察振動(dòng)對(duì)破骨細(xì)胞分化、成熟、骨吸收功能的影響。通過鬼筆環(huán)肽染色檢測(cè)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)變化,通過TRAP染色觀察破骨細(xì)胞數(shù)目,通過甲苯胺藍(lán)染色檢測(cè)破骨細(xì)胞骨吸收能力,通過qRT-PCR對(duì)骨吸收能力及凋亡的相關(guān)基因進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果:受到不同頻率機(jī)械振動(dòng)刺激后,RAW264.7細(xì)胞生成的破骨細(xì)胞數(shù)目均減少,骨吸收能力減弱,F-actin細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)改變,且50 Hz及70 Hz的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)變形較嚴(yán)重。不同頻率下,MMP-9、TRAP、CTSK的表達(dá)均被抑制。受到30 Hz機(jī)械振動(dòng)刺激后,BAX/BCL-2比值明顯升高。結(jié)論:機(jī)械振動(dòng)可以直接作用于RANKL誘導(dǎo)下的RAW264.7細(xì)胞,明顯地抑制破骨細(xì)胞前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化及其骨吸收功能,抑制作用的程度與頻率的大小相關(guān)。隨著頻率的升高,機(jī)械振動(dòng)對(duì)生成的破骨細(xì)胞數(shù)目及其骨吸收能力的抑制作用越明顯。機(jī)械振動(dòng)對(duì)于骨質(zhì)疏松的治療作用機(jī)制并不僅體現(xiàn)于對(duì)成骨細(xì)胞的調(diào)控,也與其對(duì)破骨細(xì)胞的調(diào)控緊密相關(guān)。第四部分:不同頻率機(jī)械振動(dòng)對(duì)骨細(xì)胞的影響及其對(duì)破骨細(xì)胞分化及骨吸收能力的調(diào)控背景:本實(shí)驗(yàn)旨在研究機(jī)械振動(dòng)在骨骼中發(fā)揮抗吸收作用以此達(dá)到治療骨質(zhì)疏松作用的細(xì)胞機(jī)制及分子機(jī)制。方法:檢測(cè)使用不同頻率(0,30 Hz,50 Hz及70 Hz)的機(jī)械振動(dòng)作用于MLO-Y4細(xì)胞后,檢測(cè)細(xì)胞凋亡、F-actin細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)及相關(guān)基因表達(dá)水平的變化;然后使用骨細(xì)胞的條件培養(yǎng)基對(duì)RAW264.7細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng),檢測(cè)其向破骨細(xì)胞分化的能力的變化。通過Annexin v-FITC/PI及流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡,通過鬼筆環(huán)肽染色檢測(cè)F-actin細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)變化,通過TRAP染色觀察破骨細(xì)胞數(shù)目,通過甲苯胺藍(lán)染色檢測(cè)破骨細(xì)胞骨吸收能力,通過ELISA檢測(cè)分泌性RANKL及OPG的變化,通過qRT-PCR對(duì)RANKL/OPG通路及凋亡相關(guān)基因進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果:MLO-Y4細(xì)胞受到不同頻率的機(jī)械振動(dòng)刺激后,細(xì)胞凋亡、RANKL/OPG比值、誘導(dǎo)形成的破骨細(xì)胞數(shù)目及骨吸收能力均減少,其中50 Hz時(shí)抑制作用最強(qiáng)。F-actin細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)改變,其中70 Hz時(shí)變形嚴(yán)重,細(xì)胞核形變、細(xì)胞皺縮且細(xì)胞間突觸連接網(wǎng)絡(luò)被破壞。結(jié)論:機(jī)械振動(dòng)可以抑制骨細(xì)胞的凋亡及RANKL/OPG比率,骨細(xì)胞通過分泌可溶性因子RANKL及OPG可以對(duì)RAW264.7細(xì)胞的破骨細(xì)胞分化及骨吸收作用進(jìn)行調(diào)節(jié),抑制破骨細(xì)胞活性。而50 Hz是作用于骨細(xì)胞后抑制破骨細(xì)胞活性最明顯的頻率參數(shù)。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R580
【圖文】：

長(zhǎng)的細(xì)胞突的樹突狀細(xì)胞[8]。如圖 1 所示，根據(jù)形態(tài)學(xué)觀察及分子特征，成骨細(xì)胞向骨細(xì)胞的過渡階段可以被分為幾個(gè)不同的時(shí)期：1=前成骨細(xì)胞；2=成骨細(xì)胞；3=嵌入成骨細(xì)胞；4=骨樣骨細(xì)胞；5=礦化骨細(xì)胞；6 和 7=成熟骨細(xì)胞。如圖 1B 所示為成年小鼠脛骨的四鉻染色切片圖，具體地展現(xiàn)了在圖 1A 示意圖中出現(xiàn)的一些成骨細(xì)胞向骨細(xì)胞過渡階段（bar=25 μm）。在轉(zhuǎn)換過程中，骨細(xì)胞與其成骨細(xì)胞前提細(xì)胞具有許多相同的標(biāo)記物，然而骨細(xì)胞還會(huì)表達(dá)一些特異的在改變其功能和形態(tài)方面起關(guān)鍵性作用的標(biāo)記基因。圖 1C中的表格說明了在從成骨細(xì)胞向骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)變過程中（如圖 1A 和 B 所示）各種成骨標(biāo)志物的相對(duì)時(shí)間表達(dá)。RUNX2 指導(dǎo)早期成骨細(xì)胞分化，并在成骨細(xì)胞和前成骨細(xì)胞中表達(dá)。骨鈣素（OCN）由成熟的成骨細(xì)胞和早期的骨細(xì)胞表達(dá)。E11 是在分化過程中表達(dá)最早的骨細(xì)胞標(biāo)志物，但在體內(nèi)成熟的骨細(xì)胞中沒有發(fā)現(xiàn)[9]。在礦化和成熟的骨細(xì)胞中觀察到 DMP1，CapG 和 MEPE 表達(dá)[10,11]，而 Sclerostin 的表達(dá)僅限于成熟的骨細(xì)胞[12]，ORP150 也僅在礦化骨基質(zhì)缺氧環(huán)境中的成熟骨細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。

圖 2 骨細(xì)胞的分子標(biāo)記特征[1]（隨著成骨細(xì)胞嵌入骨基質(zhì)并分化成骨細(xì)胞，基因表達(dá)模式發(fā)生變化�！硎驹摶蛟谶@些細(xì)胞中比在成骨細(xì)胞細(xì)胞系的其他細(xì)胞中更高的表達(dá)）1.1.4 骨細(xì)胞細(xì)胞骨架細(xì)胞中存在的許多感覺微結(jié)構(gòu)，使它能夠感知檢測(cè)到機(jī)械刺激，細(xì)胞的機(jī)械感應(yīng)通過力誘導(dǎo)的構(gòu)象變化實(shí)現(xiàn)，如拉伸活化的離子通道，整合素復(fù)合物和細(xì)胞間的粘附。構(gòu)象變化引起離子的流入和流出或是信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活，導(dǎo)致細(xì)胞性狀的改變和蛋白質(zhì)的活性及產(chǎn)生的改變。細(xì)胞骨架是一種復(fù)合凝膠樣材料，包括肌動(dòng)蛋白，微管，中間絲和它們的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，可以決定細(xì)胞形狀和硬度，是細(xì)胞的機(jī)械結(jié)構(gòu)[27]。分子如整聯(lián)蛋白，錨定到細(xì)胞外基質(zhì)并將細(xì)胞外部機(jī)械連接到細(xì)胞骨架，形成跨膜復(fù)合物結(jié)構(gòu)。這些復(fù)合物通常聚集在粘著斑中，被認(rèn)為與機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)高度相關(guān)[28,29]。因?yàn)榧?xì)胞骨架的存在，細(xì)胞能夠耐受一定程度的剪切力與壓縮力，使得細(xì)胞遷移、細(xì)胞內(nèi)分子傳輸變?yōu)榭赡�，它也決定了細(xì)胞的機(jī)械學(xué)特點(diǎn)，使其具備機(jī)械傳感

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文分化的多核破骨細(xì)胞粘附在礦化的骨基質(zhì)上，就可以開始吸收骨化，如圖 3 所示，其膜被重組為四個(gè)獨(dú)特的漿膜區(qū)域：密封區(qū)（sea貼附在基體上；富含膜的褶皺緣膜（ruffled border，RB）相對(duì)于外側(cè)區(qū)域（basolateral domain，BD）；和遠(yuǎn)離基質(zhì)的細(xì)胞基極的nctional secretory domain，F(xiàn)SD）。

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5 范思立;補(bǔ)鈣亟需開創(chuàng)新領(lǐng)域[N];中國(guó)經(jīng)濟(jì)時(shí)報(bào);2007年

6 暨南大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)研究開發(fā)中心 姚成燦;TGF-β：重塑傲骨舍我其誰(shuí)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2001年

7 記者 顏秋雨 通訊員 王玉林 王建新;中美專家揭示骨生成“三元調(diào)控”機(jī)制[N];健康報(bào);2014年

8 編譯 紫箕;2010年獲批的小分子藥物[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2011年

9 鮑捷;抑制破骨細(xì)胞 讓骨質(zhì)疏松剎車[N];健康報(bào);2003年

10 記者 王小龍;科學(xué)家發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞抑制劑[N];科技日?qǐng)?bào);2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 張洪洋;Hedgehog信號(hào)通路對(duì)體內(nèi)破骨細(xì)胞及整體骨量調(diào)控作用的研究[D];中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

2 王盼;脈沖電磁場(chǎng)及機(jī)械振動(dòng)對(duì)骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞行為功能的調(diào)控效應(yīng)及機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

3 高延盼;組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶DOT1L在骨質(zhì)疏松發(fā)病中的作用機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

4 李殿奇;PDGF-BB調(diào)節(jié)成、破骨細(xì)胞的作用機(jī)制及促進(jìn)骨愈合的實(shí)驗(yàn)研究[D];武漢大學(xué);2016年

5 竇策;非編碼RNA參與調(diào)控破骨細(xì)胞前體融合及其多種干預(yù)策略的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

6 馮燕陵;FoxO1介導(dǎo)白藜蘆醇、葛根素抑制破骨細(xì)胞生成和活性的機(jī)制研究[D];蘭州大學(xué);2018年

7 王莉芳;時(shí)滯與噪聲在生物信號(hào)通路中的效應(yīng)研究[D];華中師范大學(xué);2018年

8 王東;破骨細(xì)胞前體中VDR的激活對(duì)小鼠破骨細(xì)胞分化和活性的影響[D];揚(yáng)州大學(xué);2018年

9 遲志永;重組人類骨保護(hù)蛋白畢赤酵母分泌性表達(dá)株的構(gòu)建及系列研究[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2004年

10 黃鵬;聯(lián)合應(yīng)用重組人骨保護(hù)素和二膦酸鹽抑制破骨細(xì)胞及治療骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2005年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張輝;鐵調(diào)素過表達(dá)對(duì)鐵蓄積小鼠破骨細(xì)胞和骨量影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];蘇州大學(xué);2018年

2 劉少偉;兔抗破骨細(xì)胞蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶多克隆抗體的制備與應(yīng)用[D];吉林大學(xué);2018年

3 燕夢(mèng)云;土家族藥刺老苞根皮皂苷類化學(xué)成分的分離鑒定及對(duì)原代破骨細(xì)胞的抑制作用[D];中央民族大學(xué);2018年

4 伍亞藍(lán);GPR35調(diào)控骨重塑的分子機(jī)理研究[D];華東師范大學(xué);2017年

5 高哲;Salubrianal通過調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞發(fā)育改善骨關(guān)節(jié)炎脛骨平臺(tái)不均勻沉降[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

6 董中亮;FGF23對(duì)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞共培養(yǎng)下骨吸收與骨形成的影響[D];沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué);2018年

7 賴敏鋒;破骨細(xì)胞外泌小體促進(jìn)成骨前體細(xì)胞成骨分化的初步研究[D];暨南大學(xué);2016年

8 王柄棋;基于Src-PI3K-Akt通路探討健骨顆粒乙酸乙酯萃取部位對(duì)破骨細(xì)胞功能的影響[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2018年

9 馬文強(qiáng);CTLA-4-Ig影響破骨細(xì)胞分化成熟的初步研究[D];川北醫(yī)學(xué)院;2018年

10 逄丹丹;白介素-23誘導(dǎo)破骨細(xì)胞表達(dá)成骨分子[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2017年

本文編號(hào)：2759500