【摘要】：研究?jī)?nèi)容一強(qiáng)骨膠囊治療老年性骨質(zhì)疏松的臨床研究背景:老年性骨質(zhì)疏松(SOP)屬臨床常見(jiàn)病,近年來(lái)發(fā)病率急劇上升,其并發(fā)癥脆性骨折的致殘致死率極高,嚴(yán)重危害老年人身體健康。由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,國(guó)內(nèi)外指南建議的抗骨質(zhì)疏松治療都是在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上的綜合治療。目前多認(rèn)為成骨功能減退是SOP的主要病因,臨床一線治療藥物雙膦酸鹽等主要通過(guò)抑制骨吸收發(fā)揮療效,不能有效改善成骨功能。近年來(lái),血管疾病和骨質(zhì)疏松(OP)的關(guān)聯(lián)日益受到重視,動(dòng)脈硬化與OP常合并出現(xiàn),且互為惡化,推測(cè)動(dòng)脈硬化導(dǎo)致的骨缺血可能是SOP的重要原因。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是關(guān)聯(lián)血管和骨代謝的關(guān)鍵因子,在OP中表達(dá)明顯降低,激活后可促進(jìn)骨髓間充干細(xì)胞(BMSCs)成骨分化。中藥對(duì)OP的干預(yù)作用逐漸凸顯優(yōu)勢(shì),骨碎補(bǔ)活血續(xù)傷,補(bǔ)腎強(qiáng)骨,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究中均已證實(shí)有明確促進(jìn)骨形成的作用,且與骨痿腎虛血瘀的病機(jī)不謀而合。其主要活性成分是骨碎補(bǔ)總黃酮,但具體作用機(jī)制尚不明確。目的:明確強(qiáng)骨膠囊(骨碎補(bǔ)總黃酮)治療老年性骨質(zhì)疏松的臨床療效,以及對(duì)VEGF及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)、骨密度、跌倒風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)療效,探討其可能的作用機(jī)制。方法:將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的SOP患者隨機(jī)分為2組,包括強(qiáng)骨膠囊組(n=32)、對(duì)照組(n=32)。對(duì)照組給予常規(guī)鈣和活性維生素D補(bǔ)充,強(qiáng)骨膠囊組在此基礎(chǔ)上,給予強(qiáng)骨膠囊1粒,每日3次,餐后服用,療程共24周。分別記錄2組患者治療前后中醫(yī)證候積分,檢測(cè)血鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、骨生化標(biāo)記物、25羥維生素D(25-OHD)、VEGF等,同時(shí)測(cè)量骨密度,評(píng)估跌倒風(fēng)險(xiǎn)變化。結(jié)果:共有64例SOP患者納入研究,包括男性22例,女性42例,平均年齡75.77±4.25歲。40例患者合并外周動(dòng)脈硬化缺血,動(dòng)脈硬化組(AS組)較非動(dòng)脈硬化組(NAS組)有著更低的骨密度(g/cm2)(AS組腰椎0.76±0.01,股骨頸0.5 7±0.01,全髖0.61±0.01;NAS組腰椎0.8 5±0.01,股骨頸0.63±0.01,全髖0.64±0.01),且成骨功能下降更明顯,1型原膠原氨基端肽(P1NP)33.75±7.47ng/mL、堿性磷酸酶(ALP)68.63±14.32mmol/L,均低于NAS組(P1NP 42.72±8.58ng/mL,ALP 73.95±12.19mmol/L),以及合并更低的VEGF水平(ng/L)(AS組75.17±14.32,NAS組91.35±15.29)。(1)干預(yù)結(jié)束,強(qiáng)骨膠囊組脫落2例(n=30),對(duì)照組脫落1例(n=31)。中醫(yī)證候積分比較,治療前強(qiáng)骨膠囊組28.47±11.43,對(duì)照組27.87±11.51,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,干預(yù)后,兩組證候積分均較前下降(18.66±4.5 vs.26.32±9.29),強(qiáng)骨膠囊組下降明顯,兩組治療前后及治療后組間比較均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01)。強(qiáng)骨膠囊組腰肌疼痛、酸軟無(wú)力及步履艱難較前改觀,視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)也得到明顯改善,治療有效率達(dá)到80%。(2)治療前,兩組P1NP、β膠原特殊序列(β-CTX)、25-OHD及ALP無(wú)明顯差異。治療后,強(qiáng)骨膠囊組P1NP較前升高(3 7.28±10.41 vs.41.02±10.29)ng/mL,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,組間比較同樣有顯著性差異(P0.05),對(duì)照組(37.10±11.58 vs.38.67±10.18)ng/mL。兩組β-CTX均較治療前下降,但組內(nèi)及組間比較均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療后25-OHD水平均較治療前升高,P0.05,但組間變化不明顯。(3)兩組治療前后骨密度無(wú)明顯變化。(4)強(qiáng)骨膠囊組治療后VEGF水平明顯升高(84.74±17.98,95.34±18.03)ng/L,對(duì)照組治療前后VEGF水平(85.75±19.64,87.36±15.63)ng/L,組間及組內(nèi)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.01)。(5)兩組跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,強(qiáng)骨膠囊組日常活動(dòng)狀態(tài)較前改善(1.13±0.52,0.73±0.27,P0.05),平衡能力也有明顯改觀(1.47±0.39,1.03±0.17),較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01),但組間比較無(wú)差異。結(jié)論1、SOP合并動(dòng)脈硬化組有著更低的骨密度及更低的VEGF水平。2、強(qiáng)骨膠囊能夠顯著改善老年性骨質(zhì)疏松患者的中醫(yī)臨床癥狀,同時(shí)能升高血清VEGF,促進(jìn)成骨,維持骨密度,減少跌倒風(fēng)險(xiǎn)。3、強(qiáng)骨膠囊可能通過(guò)刺激VEGF分泌達(dá)到改善成骨功能的作用。研究?jī)?nèi)容二強(qiáng)骨膠囊調(diào)節(jié)VEGF對(duì)老齡外周缺血性病變大鼠成骨細(xì)胞功能保護(hù)作用的機(jī)制研究背景:本課題前期臨床研究表明,強(qiáng)骨膠囊治療老年性骨質(zhì)疏松療效確切,可以增加血清VEGF水平,升高P1NP,維持骨密度,但具體機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為伴隨增齡,不匹配的血供參與SOP發(fā)生發(fā)展,而VEGF是連接血管和成骨的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,可以通過(guò)激活BMSCs,促進(jìn)成骨,經(jīng)典的Wnt/β-catenin通路是參與成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵信號(hào)通路。目的:觀察強(qiáng)骨膠囊對(duì)老齡外周動(dòng)脈缺血性大鼠骨代謝異常的干預(yù)療效,明確藥物對(duì)成骨細(xì)胞功能的影響,及調(diào)節(jié)VEGF在成骨分化中的作用。方法:取SPF級(jí)雌性18月齡SD大鼠48只,隨機(jī)分為2組,包括假手術(shù)組(n=5)及模型組(n=43),模型組給予左側(cè)股動(dòng)脈結(jié)扎,結(jié)扎次日行股動(dòng)脈彩超觀察動(dòng)脈血流,以血流阻斷作為造模成功標(biāo)準(zhǔn),共有35只成模大鼠納入后續(xù)實(shí)驗(yàn)。將其隨機(jī)分為3組,包括模型組(n=10),強(qiáng)骨膠囊低劑量組(n=10),強(qiáng)骨膠囊高劑量組(n=15)。結(jié)扎第3天開(kāi)始干預(yù),低劑量組和高劑量組每日給予強(qiáng)骨膠囊灌胃,假手術(shù)組和模型組給予生理鹽水灌胃,療程4周。于結(jié)扎后2日、2周和4周采血測(cè)VEGF,其他血液指標(biāo)待實(shí)驗(yàn)結(jié)束后取血清離心后檢測(cè)骨轉(zhuǎn)化標(biāo)記物及鈣磷指標(biāo),取部分股骨測(cè)骨密度,部分左側(cè)股骨行HE染色及CD34標(biāo)記血管,觀察股骨局部血管變化,PCR檢測(cè)VEGF及護(hù)骨素(OPG)的mRNA表達(dá),Westen blot方法檢測(cè)骨組織VEGF及核心結(jié)合蛋白因子2(RUNX2)的變化。結(jié)果:股動(dòng)脈結(jié)扎次日,超聲顯像血流阻斷提示造模成功,成模率81.4%。股動(dòng)脈結(jié)扎4周后,模型組左側(cè)股骨密度明顯低于假手術(shù)組,提示外周動(dòng)脈缺血可造成骨密度下降,誘發(fā)骨質(zhì)疏松。(1)術(shù)后2日,模型組、低劑量組和高劑量組VEGF水平均明顯升高,較假手術(shù)組有明確統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),但這3組無(wú)明顯組間差異(P0.05)。結(jié)扎后2周,模型組較假手術(shù)組降低,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),低劑量組及高劑量組較術(shù)后第2天水平開(kāi)始回落,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01),但均明顯高于模型組(P0.01),低劑量組和高劑量組在術(shù)后2周無(wú)明顯組間差異(P0.05)。術(shù)后4周,模型組VEGF水平繼續(xù)降低,較術(shù)后2日,2周均有明確統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01),低劑量組和高劑量組VEGF水平仍高于同期模型組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.01)。低劑量組4周較2周開(kāi)始回落,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),高劑量組較2周無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,(P0.05),但較同期低劑量組仍有明確統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01)。(2)結(jié)扎4周后模型組較假手術(shù)組鈣磷水平并無(wú)變化,但在高劑量干預(yù)后,血鈣水平上升(P0.01),有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;結(jié)扎后模型組骨源性堿性磷酸酶(BALP)及骨鈣素(BGP)較假手術(shù)組明顯降低(P0.01),強(qiáng)骨膠囊干預(yù)后,低劑量和高劑量組均較模型組明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均0.01);β-CTX水平在模型組有所升高,但差異不明顯,干預(yù)后在高劑量組可以看到β-CTX的顯著降低(P0.01)。(3)模型組(左)股骨骨密度明顯低于假手術(shù)組(P0.05),在強(qiáng)骨膠囊干預(yù)后,骨密度較模型組升高,并且存在劑量依賴性(P0.05)。模型組右側(cè)骨密度和假手術(shù)組并無(wú)明顯差異,但在強(qiáng)骨膠囊干預(yù)后,高劑量組明顯升高(P0.01),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(4)在病理學(xué)角度,可以觀察到結(jié)扎后模型組股骨血管密度降低,骨小梁變薄,在強(qiáng)骨膠囊干預(yù)后,血管密度增加,骨小梁寬度增加。(5)分析VEGF及護(hù)骨素(OPG)基因表達(dá),模型組較假手術(shù)組顯著降低(P0.01)。與模型組相比,高劑量組可以顯著提高VEGF、OPG的mRNA水平,且結(jié)果具有顯著性差異(P0.01)。低劑量組較模型組VEGF、OPG的mRNA水平也有所提高,且OPG的mRNA水平具有顯著性差異(P0.01),但其效果不及高劑量組,表明藥物效果具有劑量依賴關(guān)系。(6)大鼠股骨Westen blot蛋白表達(dá)水平,與假手術(shù)組比較,模型組大鼠股骨中VEGF、RUNX2蛋白表達(dá)水平明顯下降(P0.01)。與模型組相比,高劑量組與低劑量組均能顯著提高VEGF、RUNX2的蛋白表達(dá)水平(P0.05),且呈劑量依賴的關(guān)系。結(jié)論:1、強(qiáng)骨膠囊可以有效增加骨骼血管密度,升高VEGF水平,促進(jìn)成骨,增加骨密度。2、強(qiáng)骨膠囊能夠通過(guò)VEGF激活成骨分化,發(fā)揮血管及骨骼的保護(hù)作用。
【圖文】：

圖１－１邋ＡＳ組和ＮＡＳ組骨密度的比較）逡逑注：ＡＳ組，動(dòng)脈硬化組，ｎ＝４０；邋ＮＡＳ組，非動(dòng)脈硬化組，ｎ＝２４；逡逑

邐全髖逡逑■邋ＡＳ組邋＿ＮＡＳ組逡逑圖１－１邋ＡＳ組和ＮＡＳ組骨密度的比較）逡逑注：ＡＳ組，動(dòng)脈硬化組，，ｎ＝４０；邋ＮＡＳ組，非動(dòng)脈硬化組，ｎ＝２４；逡逑ｕｓ．邋ＮＡＳ邋組，＞＜０．０５，＊＞＜０．０１。逡逑３．２＿２邋ＡＳ組和ＮＡＳ組ＶＥＧＦ邋７ｊＣ平的比較逡逑同樣，如圖卜２所示，比較兩組ＶＥＧＦ水平，可以發(fā)現(xiàn)ＡＳ組較ＮＡＳ組ＶＥＧＦ水平明逡逑顯降低，ＰＯ．０１，差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。逡逑１２０邋－Ｉ逡逑１00邋－邐＊＊邐Ｔ逡逑－邐－ＨｋＨ逡逑６０邋－逡逑昌４。￣邋■■逡逑■邋ＡＳ邋組■邋ＮＡＳ邋組逡逑圖１－２邋ＡＳ組和ＮＡＳ組ＶＥＧＦ水平的比較（Ｘ邋土夕）逡逑１６逡逑
【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R580

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本文編號(hào)：2602364