【摘要】：背景類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊?目前大多數(shù)研究主要集中在關(guān)節(jié)方面,而RA除關(guān)節(jié)病變外,也可引起系統(tǒng)受累如心血管、呼吸,腎臟、血液、神經(jīng)等系統(tǒng)的損害[1]。RA的發(fā)病機制較復(fù)雜,目前已證實眾多的細胞因子參與其發(fā)病,以腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor,TNF-α)、白介素6(interleukin-6,IL-6)等細胞因子為靶點的生物制劑已經(jīng)成功應(yīng)用于臨床,但仍有一部分患者病情持續(xù)進展,因此需進一步研究RA發(fā)病過程中可能涉及的細胞因子及信號通路的調(diào)控。IL-6是一種來源廣泛的多功能的細胞因子,在RA發(fā)病中起重要作用,能夠參與血管翳的形成,引起骨與軟骨破壞[2],并可能引起心、肺、腎等系統(tǒng)損害。近年來發(fā)現(xiàn)Th17細胞是RA重要的效應(yīng)T細胞,其分泌的白介素17(interleukin-17,IL-17)是Th17細胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用重要的特異性細胞因子[3],在RA發(fā)病中發(fā)揮重要作用。Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(Janus Kinase/signal transducers and activators of transcription,JAK/STAT)信號通路是近幾年RA研究的熱點,IL-6、TNF-α、IL-17、IL-21等諸多細胞因子都是通過影響JAK-STAT通路從而在RA的發(fā)病中起作用,該通路在RA發(fā)病過程中呈持續(xù)激活狀態(tài),靶向抑制JAK通路可改善RA的病理過程。IL-6通過參與STAT通路促進滑膜成纖維細胞中基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs),如MMP-1、MMP-3及MMP-13的表達,引起關(guān)節(jié)及軟骨破壞。正是由于基礎(chǔ)研究,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的實施,近年來已將IL-6拮抗劑用于臨床RA的治療,托珠單抗(tocillizumab)是一種重組人源化IL-6受體單克隆抗體,其不僅有效改善RA患者的關(guān)節(jié)癥狀,使疾病達到緩解,還可以改善RA系統(tǒng)損害的表現(xiàn),包括糾正貧血、改善抑郁焦慮等等。IL-6、IL-17、JAK/STAT及MMPs在RA患者系統(tǒng)受累中的作用及其關(guān)系,國內(nèi)外研究尚未見報道,本文擬檢測RA患者IL-6、IL-17、JAK3、STAT3、MMP-3、MMP-13的表達,探討其與RA系統(tǒng)損害及疾病活動的關(guān)系。目的1.通過測定血清IL-6,IL-17,JAK3、STAT3、MMP-3、MMP-13的水平,同時探討其相互之間及與RA疾病活動之間的關(guān)系。2.調(diào)查統(tǒng)計RA的系統(tǒng)損害及合并癥和并發(fā)癥情況,并分析其影響因素;同時探討IL-6,IL-17,JAK3、STAT3、MMP-3、MMP-13與RA系統(tǒng)受累之間的關(guān)系。方法1.收集RA患者124例及正常對照48例,酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-linked Immunosorbent Assay,ELISA)測定血清IL-6、IL-17水平。詳細記錄患者的一般情況、臨床癥狀及各實驗室指標,了解RA系統(tǒng)受累發(fā)生率及與疾病活動性關(guān)系,分析IL-6、IL-17與系統(tǒng)受累及疾病活動的關(guān)系。2.為進一步調(diào)查和驗證RA系統(tǒng)損壞及與炎癥細胞因子的關(guān)系,再次選取安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診及住院的RA患者136例為RA組。另外選取同期于我院體檢中心體檢的健康人40名為正常組,詳細記錄患者臨床、實驗室檢查、超聲及影像學(xué)資料、系統(tǒng)損害及合并癥和并發(fā)癥情況及治療過程。采用ELISA法檢測血清中IL-6,JAK3,STAT3,MMP-3,MMP-13的水平,并進行分析。結(jié)果1.IL-6、IL-17與RA系統(tǒng)損害及疾病活動的相關(guān)性1.1 RA組較正常組血清IL-6、IL-17水平均明顯升高,RA中重度活動組較低疾病活動組血清IL-6、IL-17水平明顯升高,低疾病活動組較正常組其血清IL-6水平顯著增高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。1.2.124例RA患者有系統(tǒng)受累85例(68.55%),無系統(tǒng)受累39例(31.45%)。其中心血管損害34例(27.42%),呼吸損害18例(14.52%),血液損害53例(42.74%),泌尿損害14例(11.29%),消化損害12例(9.68%),內(nèi)分泌損害10例(8.06%),神經(jīng)肌肉骨骼損害8例(6.45%)。其中心血管、呼吸、血液系統(tǒng)累及最多,兩組之間差異顯著(P0.05)。1.3.系統(tǒng)受累組較無系統(tǒng)受累組DAS28、CRP顯著升高(P0.01),IL-6水平呈上升趨勢,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。1.4 IL-6與SJC、TJC、VAS評分、PtGA評分、PGA評分、CRP、ESR、血小板計數(shù)、球蛋白水平、DAS28呈顯著正相關(guān)(P0.05);IL-17與TJC、VAS評分、Pt GA評分、PGA評分、RF、CRP、ESR、尿酸、DAS28關(guān)節(jié)功能分級呈正相關(guān)(P0.05)。1.5正規(guī)DMARDs治療組中有系統(tǒng)損害及合并癥和并發(fā)癥的患者有60例(63.83%),未正規(guī)治療組有25例(83.33%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。正規(guī)治療組DAS28、CRP水平顯著降低(P0.05)。治療達標組和未達標組中有系統(tǒng)受累分別為52.27%、77.5%(P0.05)。2.IL-6、JAK3、STAT3、MMP-3、MMP-13與RA系統(tǒng)損害及疾病活動的相關(guān)性2.1.RA患者血清IL-6、JAK3、STAT3、MMP-13水平較正常組均顯著增高(P0.05)。中重度活動組(DAS≥3.2)IL-6、JAK3水平顯著高于低疾病活動組(DAS283.2)(P0.05)。2.2.136例RA患者中有系統(tǒng)受累者共95例(69.85%),其中心血管系統(tǒng)損害32.35%;呼吸系統(tǒng)29.41%;血液系統(tǒng)27.94%;泌尿系統(tǒng)10.29%;消化系統(tǒng)16.18%;內(nèi)分泌系統(tǒng)7.35%;骨骼系統(tǒng)5.88%;神經(jīng)系統(tǒng)6.62%。系統(tǒng)損害組JAK3、STAT3水平較無系統(tǒng)損害組顯著增高(P均0.05)。2.3.相關(guān)性分析:單因素線性回歸分析顯示IL-6與ESR、CRP、HAQ評分呈正相關(guān),與病程呈負相關(guān);JAK3與抗CCP抗體、STAT3呈正相關(guān);STAT3與系統(tǒng)損害、抗CCP抗體、JAK3呈正相關(guān)(P均0.05);多因素線性回歸分析進一步顯示:JAK3與STAT3呈正相關(guān)(β=0.503,P0.001),STAT3與抗CCP抗體(β=0.168,P=0.027)、JAK3(β=0.469,P0.001)呈正相關(guān),IL-6與病程呈負相關(guān)(β=-0.209,P=0.016)。多元Logistic回歸分析:病程(OR=1.045,95%CI:1.002-1.089)和血小板增多(OR=1.005,95%CI:1.000-1.010)是心血管系統(tǒng)損害的危險因素;CRP(OR=1.021,95%CI:1.008-1.035)是呼吸系統(tǒng)損害的危險因素;病程(OR=1.090,95%CI:1.015-1.170)是內(nèi)分泌病變的危險因素;IL-6(OR=1.036,95%CI:1.007-1.065)是骨骼系統(tǒng)損害的危險因素(P均0.05)。2.4達標治療與RA系統(tǒng)損害2.4.1正規(guī)DMARDs治療組系統(tǒng)受累發(fā)生率62.22%,未正規(guī)治療組系統(tǒng)受累發(fā)生率為84.78%(P0.05)。正規(guī)治療組其DAS28評分、STAT3水平顯著低于未正規(guī)治療組(P0.05)。達標組中有系統(tǒng)受累者22例(48.89%),未達標組中有系統(tǒng)受累73例(80.22%),其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論1.RA除關(guān)節(jié)受累外,有明顯的系統(tǒng)損害及合并癥和并發(fā)癥,且發(fā)生率較高,本研究中兩組病例均顯示發(fā)生率高達約70%。低疾病活動組系統(tǒng)受累發(fā)生率明顯低于中重度活動組。疾病緩解有利于減少系統(tǒng)受累的發(fā)生,治療達標對改善RA系統(tǒng)受累具有明顯的意義。2.RA組IL-6、IL-17、JAK3、STAT3、MMP-13水平顯著高于正常組,其與RA的發(fā)病密切相關(guān)。中重度活動組血清IL-6、IL-17、JAK3水平顯著高于低疾病活動組,其影響RA疾病活動。3.系統(tǒng)受累組JAK3、STAT3水平顯著增高,該兩種細胞因子可能與RA系統(tǒng)受累相關(guān),需進一步探究。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R593.22

【參考文獻】

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1 王曉元;朱蓉;朵瑞雪;沈海麗;熊詠;;血清IL-6水平在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變的臨床意義[J];中國地方病防治雜志;2016年03期

2 張玉萍;姚茹冰;趙智明;蔡輝;;IL-17在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進展[J];安徽醫(yī)藥;2016年03期

3 李興;尹玉峰;馬斌;牛林;徐建華;;157例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并癥及并發(fā)癥的臨床研究[J];中華疾病控制雜志;2016年02期

4 黃玲玲;徐建華;肖會;;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎達標治療的影響因素研究進展[J];安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報;2015年12期

5 陳國雁;;胃潰瘍患者外周血和組織中IL-17、IL-6、TGF-β1的表達水平及相關(guān)性研究[J];海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報;2015年12期

6 潘麗麗;王天;;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并急性冠狀動脈綜合征患者血清腦鈉肽水平及心功能特點分析[J];中國醫(yī)藥;2015年07期

7 耿學(xué)麗;陳向華;宗春光;宋鴻儒;肖麗君;;老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清MMP-13、sICAM-1、IL-10的檢測[J];中國老年學(xué)雜志;2015年09期

8 駱丹東;傅小玲;吳警偉;;消化性潰瘍出血患者血清及胃液中白細胞介素的表達與幽門螺桿菌感染關(guān)系[J];中華醫(yī)院感染學(xué)雜志;2015年06期

9 孔卓;吳俊;張海文;劉誠;孟瑞芳;;血清基質(zhì)金屬蛋白酶-3與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性研究[J];標記免疫分析與臨床;2014年06期

10 楊兆文;曹金;張立民;張源潮;;托珠單抗在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進展[J];世界臨床藥物;2014年09期

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本文編號：2393060