【摘要】：第一章GWAS新易感區(qū)域在多囊卵巢綜合征家系中的研究背景:多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)是一種存在高度遺傳異質(zhì)性的復(fù)雜性疾病。繼第一期GWAS研究后,第二期GWAS研究發(fā)現(xiàn)了8個(gè)新易感區(qū)域。為了排除人群分層偏倚等因素的干擾,本研究對(duì)8個(gè)易感區(qū)域進(jìn)行基于家系的關(guān)聯(lián)性分析,以進(jìn)一步驗(yàn)證前期GWAS發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)與該疾病的關(guān)聯(lián)性。方法:共納入321組核心家系(由先證者與其生物學(xué)父母組成,共計(jì)963例)為研究對(duì)象。應(yīng)用Sequenom Mass Array對(duì)8個(gè)易感區(qū)域內(nèi)最顯著關(guān)聯(lián)的10個(gè)SNPs進(jìn)行基因型分析。然后對(duì)各SNP位點(diǎn)進(jìn)行基于家系的傳遞不平衡檢驗(yàn)(Transmission disequilibrium test,TDT)等。結(jié)果:經(jīng)TDT分析,rs2349415位點(diǎn)的C等位基因(FSHR;TDTχ2=14.76,P=0.0001),rs3802457位點(diǎn)的C等位基因(C9orf3;TDTχ2=14.42,P=0.0001)以及rs2272046位點(diǎn)的T等位基因(HMGA2;TDTχ2=4.457,P=0.035),均存在顯著的傳遞不平衡。rs4784165位點(diǎn)的T等位基因(TOX3;TDTχ2=3.846,P=0.050)表現(xiàn)出一定程度的傳遞不平衡。其他6個(gè)SNP位點(diǎn)雖然未到達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但均存在過(guò)度傳遞現(xiàn)象。經(jīng)多重檢驗(yàn)校正后,rs2349415(FSHR;P=0.0036)和rs3802457(C9orf3;P=0.0046)依然存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:rs2349415和rs3802457位點(diǎn)在PCOS家系發(fā)生明顯的傳遞不平衡,該位點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的區(qū)域2p16.3和9q22.32確為PCOS的易感區(qū)域,其對(duì)應(yīng)基因如FSHR和C9orf3在該疾病中的作用機(jī)制有待深入研究。第二章Micro RNA 601在多囊卵巢綜合征發(fā)病中的作用機(jī)制研究背景:多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)以稀發(fā)/無(wú)排卵、高雄激素和胰島素抵抗為主要特征,在中國(guó)的發(fā)病率為5.6%,。鑒于該疾病的高度遺傳異質(zhì)性,本課題組先前利用GWAS技術(shù)報(bào)道了PCOS的11個(gè)易感區(qū)域,其中9q33.3區(qū)域是在不同人群中得到最廣泛驗(yàn)證的,該區(qū)域所對(duì)應(yīng)的候選基因?yàn)镈ENND1A,而在DENND1A近3’端的內(nèi)含子區(qū)有一個(gè)micro RNA,名為MIR601(mi R-601)。目前為止,關(guān)于GWAS易感區(qū)域內(nèi)非編碼序列的研究非常少。因此本研究擬探討mi R-601在PCOS患者中的表達(dá)特征及其在PCOS發(fā)病中的作用及其機(jī)制。方法:用q RT-PCR方法檢測(cè)mi R-601在PCOS患者外周血及顆粒細(xì)胞中表達(dá)變化,并與臨床指標(biāo)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。然后利用卵巢膜間質(zhì)細(xì)胞和顆粒細(xì)胞體外單獨(dú)培養(yǎng)的系統(tǒng),研究mi R-601對(duì)甾體激素合成的影響,并結(jié)合生物信息學(xué)預(yù)測(cè),用免疫共沉淀等技術(shù),尋找mi R-601的靶基因,利用熒光素酶雙報(bào)告基因系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)驗(yàn)證的靶基因,通過(guò)體外細(xì)胞轉(zhuǎn)染、激動(dòng)劑/抑制劑等處理,用RT-PCR、Western blot等驗(yàn)證其靶基因的變化在介導(dǎo)激素合成中的作用。結(jié)果:mi R-601在PCOS患者血和顆粒細(xì)胞中表達(dá)均明顯上調(diào)(P0.01),且其表達(dá)分別與LH、T、E2以及AMH相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)SIRT1為mi R-601調(diào)控的靶基因,且SIRT1在PCOS患者外周血表達(dá)下降。mi R-601異�？赏ㄟ^(guò)其靶基因來(lái)調(diào)節(jié)激素合成相關(guān)基因的表達(dá),使得卵巢膜間質(zhì)細(xì)胞雄激素合成顯著增加,對(duì)顆粒細(xì)胞雌激素影響不顯著。SIRT1激動(dòng)劑白藜蘆醇可以使卵巢膜間質(zhì)細(xì)胞雄激素合成減少,可拮抗mi RNA的作用。結(jié)論:源于PCOS GWAS易感區(qū)域的非編碼序列mi R-601通過(guò)其靶基因如SIRT1促進(jìn)雄激素合成,進(jìn)而介導(dǎo)PCOS患者的高雄激素的發(fā)生。PCOS GWAS易感區(qū)域內(nèi)的非編碼序列在疾病中也發(fā)揮關(guān)鍵作用。第三章USP34基因與多囊卵巢綜合征的相關(guān)性研究背景:多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)是一種多因性疾病,遺傳因素參與該疾病的發(fā)生。前期全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)許多與疾病關(guān)聯(lián)的位點(diǎn),在基因USP34區(qū)域有一系列SNP因其P值接近但未達(dá)到GWAS嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求而未被報(bào)道。本研究將選取該區(qū)域的SNP位點(diǎn)在獨(dú)立于GWAS的樣本中進(jìn)行擴(kuò)大驗(yàn)證。方法:納入1218例PCOS患者和1057例對(duì)照,選取USP34基因區(qū)的2個(gè)SNP(rs17008097和rs17008940),用Taq Man-MGB探針?lè)ㄟM(jìn)行基因分型分析。結(jié)果:即使校正年齡和BMI,rs17008097和rs17008940的等位基因頻率和基因型頻率在病例和對(duì)照組之間沒(méi)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在PCOS患者中,按基因型分類分析臨床和代謝指標(biāo)(LH、T、HOMA-IR),未發(fā)現(xiàn)明顯差異。但在PCOS組rs17008940與BMI有一定的關(guān)聯(lián),校正年齡后,這種關(guān)聯(lián)也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(TC vs CC P=0.006,OR=1.042,95%CI 1.012-1.073;TT vs CC P=0.037,OR=1.050,95%CI 1.003-1.100)。結(jié)論:USP34基因區(qū)的兩個(gè)SNP位點(diǎn)(rs17008097和rs17008940)與中國(guó)漢族PCOS患者未發(fā)現(xiàn)顯著性關(guān)聯(lián)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R711.75

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本文編號(hào)：2270318