【摘要】：本課題分別作了糖尿病家系三個部分的研究：母系遺傳的2個糖尿病家系線粒體基因組研究,成人起病的3個青少年糖尿病家系基因檢測及功能分析,全基因組掃描在糖尿病家系的應(yīng)用研究。 前人研究表明線粒體DNA與2型糖尿病的發(fā)生有密切相關(guān)。本課題研究了兩個具有相似外顯率的母系遺傳的2型糖尿病家系,進(jìn)行線粒體全基因組測序,以期揭示線粒體DNA突變與2型糖尿病的相關(guān)性。這兩個家系來自中國西南部,通過對兩個家系先證者的線粒體基因組測序分析,發(fā)現(xiàn)家系A(chǔ)和家系B分別屬于A4和D4h1單倍型。家系B的線粒體基因ND5具有一個私有突變G13759A,這個突變發(fā)生在線粒體基因的密碼子的第一位上,可以引起氨基酸改變(丙氨酸變?yōu)樘K氨酸)。但是進(jìn)一步的進(jìn)化和發(fā)育系統(tǒng)分析提示,這個突變有多個起源,可能是一個多態(tài)性位點,而不是致病的基因突變。在這兩個具有相似的母系遺傳背景的2型糖尿病家系中,我們沒有發(fā)現(xiàn)線粒體基因的致病突變。除了線粒體基因以外,其他母系遺傳基因突變(核基因或者核基因和線粒體基因相互作用)可能對中國人群的母系遺傳2型糖尿病發(fā)揮作用。 成人起病的青少年糖尿病(maturity-onset diabetes of the young, MODY)是25歲前發(fā)病,遺傳至少3代,一種常染色體顯性遺傳的單基因遺傳病的糖尿病類型。本課題對中國3個MODY家系中,進(jìn)行了臨床和MODY基因分析。分析的MODY基因有肝細(xì)胞核因子-4α(HNF-4α),GCK(葡萄糖激酶),肝細(xì)胞核因子-1α(HNF-1α),胰島素啟動因子-1(IPF-1),肝細(xì)胞核因子-1β (HNF1β),神經(jīng)分化因子-1(NEUROD1),在這些MODY家系中發(fā)現(xiàn)了1個HNF4A變異(p.T130I)和2個HNF1A變異(p.I27L和p.S487N)。T130I能引起肝細(xì)胞核因子-4α的表達(dá)下降,與青少年糖尿病和成人糖尿病的發(fā)病都相關(guān)。我們進(jìn)一步的功能都驗證了HNF4A的p.T130I變異,可以改變HNF4A表達(dá)。HNF1A的p.S487N也是這些患者發(fā)生糖尿病的原因之一。本研究對p.T130I、p.I27L和p.S487N進(jìn)行了保守性分析和功能預(yù)測,提示中國人群HNF4A和HNF1A變異可能是中國人群發(fā)生成人起病的青少年糖尿病的原因之一。 本課題組對一個糖尿病家系的13名成員進(jìn)行了全基因組掃描,經(jīng)過TagSNP多點參數(shù)連鎖分析以及多點非參數(shù)分析,并進(jìn)行了單倍型分析,一個區(qū)段發(fā)現(xiàn)20號染色體23.5～30.8cM,16號染色體91.24～91.61cM的LOD值達(dá)到2附近,可能存在連鎖遺傳。這些區(qū)域有這幾個基因和能量代謝相關(guān)：LCB1、PLCB4、 LAMP5、PAK7、SNAP25-AS1、SNAP25、MKKS、SLX4IP、JAG1。但我們將這些基因進(jìn)行測序后沒有發(fā)現(xiàn)有意義的突變位點。
[Abstract]:Three parts of the diabetes pedigree were studied: mitochondrial genome of 2 diabetic families inherited by matrilineal lineage, gene detection and functional analysis of 3 adolescent diabetic families with onset of disease in adults. Application of Genome scanning in Diabetes pedigree. Previous studies have shown that mitochondrial DNA is closely related to the development of type 2 diabetes. In order to reveal the correlation between mitochondrial DNA mutation and type 2 diabetes mellitus, we studied two maternal lineages of type 2 diabetes mellitus with similar extraneous rates, and sequenced the whole mitochondrial genome in order to reveal the relationship between mitochondrial DNA mutation and type 2 diabetes mellitus. The two families were from southwestern China. By sequencing the mitochondrial genome of the proband, we found that A and B belong to A4 and D4h1 haplotypes, respectively. Family B's mitochondrial gene ND5 has a private mutation, G13759A, which occurs in the first codon of the mitochondrial gene and can cause amino acid changes (alanine to threonine). But further evolutionary and developmental phylogenetic analysis suggests that the mutation has multiple origins and may be a polymorphic locus rather than a pathogenic gene mutation. No mutations in mitochondrial genes were found in these two type 2 diabetic families with similar maternal genetic background. In addition to mitochondrial genes, other maternal genetic mutations (nuclear genes or interactions between nuclear genes and mitochondrial genes) may play an important role in Chinese maternally inherited type 2 diabetes mellitus. Adult onset of adolescent diabetes (maturity-onset diabetes of the young, MODY) is an autosomal dominant single genetic disease type of diabetes mellitus, developed before the age of 25 and inherited for at least 3 generations). Clinical and MODY gene analysis were carried out in three MODY families in China. The MODY genes were identified as hepatic nuclear factor-4 偽 (HNF-4 偽), hepatic nuclear factor-1 偽 (HNF-1 偽), insulin promoter factor 1 (IPF-1), hepatic nuclear factor 1 尾 (HNF1 尾) and neural differentiation factor 1 (NEUROD1). One HNF4A mutation (p.T130I) and two HNF1A variants were found in these MODY families. Mutation (p.I27L and p.S487N). T130I induced a decrease in the expression of hepatocyte nuclear factor-4 偽. It is associated with both adolescent and adult diabetes. Our further function has confirmed that the p.T130I mutation of HNF4A, which can alter the expression of HNF4A. HNF1A p.S487N, is also one of the causes of diabetes in these patients. In this study, conservative analysis and functional prediction of p.T130I0I27L and p.S487N were carried out, suggesting that the variation of HNF4A and HNF1A in Chinese population may be one of the causes of diabetes mellitus in Chinese adults. The whole genome of 13 members of a diabetic family was scanned by TagSNP multipoint parameter linkage analysis and multipoint nonparametric analysis, and haplotype analysis was performed. It was found in one region that the LOD value of chromosome 20 was 30.8 cm and the LOD value of chromosome 16 was about 2, which might be linked inheritance. These regions have these genes associated with energy metabolism: LCB1, PLCB4, LAMP5,PAK7,SNAP25-AS1,SNAP25,MKKS,SLX4IP,JAG1. However, we sequenced these genes and found no significant mutation sites.
【學(xué)位授予單位】：云南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R587.1

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：2209201