本文選題：DhHP-6 + 口服　； 參考：《吉林大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：2型糖尿病的發(fā)病率持續(xù)增加,已成為全球范圍內(nèi)最大的公共健康問題之一,主要以肥胖、胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能和數(shù)量的缺失為主要特征。2型糖尿病的致病因素中,氧化壓力引起的胰島β細(xì)胞損傷及外周組織胰島素抵抗占據(jù)主要地位,外源性抗氧化劑或抗氧化酶的攝入逐步發(fā)展為抗2型糖尿病研究的新方向。蛋白多肽類藥物往往具有生物活性高、細(xì)胞毒性小、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)。目前,用于降糖的蛋白多肽類藥物由于在體內(nèi)穩(wěn)定性低,多以注射的方式給藥,給患者帶來極大痛苦;而口服給藥既方便又安全。因此,開發(fā)一種可口服的蛋白多肽類降糖藥物成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。Dh HP-6(Deuterohemin-βAla-His-Thr-Val-Glu-Lys)是本實(shí)驗(yàn)室合成的微過氧化物酶類似物,有助于清除氧自由基,保護(hù)心肌線粒體的氧化損傷。前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),皮下注射Dh HP-6對降低2型糖尿病大鼠的血糖效果顯著;Dh HP-6在大鼠血漿中的半衰期為1.15小時。本論文對Dh HP-6在體外模擬胃腸液中的穩(wěn)定性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),Dh HP-6表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性,其降解產(chǎn)物仍具有良好的過氧化物酶活性;在Caco-2細(xì)胞模型中跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力的研究表明,Dh HP-6在模擬胃腸道中的降解產(chǎn)物比Dh HP-6具有更高的表觀滲透系數(shù)。因此,盡管Dh HP-6在模擬胃腸液中被降解,但其降解產(chǎn)物穩(wěn)定的過氧化物酶活性及較高的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力使其口服給藥成為可能。為進(jìn)一步研究Dh HP-6體內(nèi)穩(wěn)定性及生物活性,本論文對Dh HP-6在昆明小鼠消化道內(nèi)的降解產(chǎn)物進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),Dh HP-6在消化道內(nèi)主要被降解為Dh HP-3;灌胃Dh HP-6的Wistar大鼠血漿內(nèi)能檢測到完整Dh HP-6及其降解產(chǎn)物的存在;同時,腹腔注射Dh HP-6能夠有效降低昆明小鼠由于外源性葡萄糖攝入引起的高血糖水平。因此,如果口服Dh HP-6能夠達(dá)到適宜的血藥濃度,Dh HP-6有可能起到調(diào)節(jié)2型糖尿病血糖的作用。在INS-1細(xì)胞促增殖實(shí)驗(yàn)中,Dh HP-6表現(xiàn)出明顯的促增殖活性,當(dāng)Dh HP-6濃度為8umol/L時,細(xì)胞增殖率達(dá)到133.6%,同時,Dh HP-6能夠有效改善H2O2誘導(dǎo)的INS-1細(xì)胞的損傷;在胰島素釋放實(shí)驗(yàn)中,Dh HP-6能夠有效促進(jìn)胰島素釋放,且釋放量為葡萄糖誘導(dǎo)組的1.5倍。通過高脂飲食聯(lián)合鏈脲霉素構(gòu)建Wistar大鼠2型糖尿病模型研究Dh HP-6的降糖作用。灌胃Dh HP-6時,高劑量組在第1周即表現(xiàn)出顯著降糖作用,血糖為11.6mmol/L,但隨后血糖再次升高;而低劑量組則表現(xiàn)出持續(xù)降糖作用,在第5周時,血糖降至5.5mmol/L。綜上可知,通過灌胃Dh HP-6能夠有效降低2型糖尿病模型大鼠的血糖,有望成為一種新型的治療2型糖尿病的口服藥物。
[Abstract]:The increasing incidence of type 2 diabetes has become one of the largest public health problems in the world, mainly characterized by obesity, insulin resistance and loss of islet 尾 cell function and quantity. The islet 尾 cell injury and insulin resistance in peripheral tissues are dominant due to oxidative stress. The intake of exogenous antioxidants or antioxidant enzymes is becoming a new research direction in the study of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Protein polypeptide drugs often have the advantages of high bioactivity, low cytotoxicity and good biocompatibility. At present, the protein-polypeptide drugs used to reduce blood sugar have low stability in vivo, and most of them are administered by injection, which brings great pain to patients, while oral administration is convenient and safe. Therefore, the development of an oral protein polypeptide hypoglycemic drug has become a hot research topic. Dh HP-6 Deuterohemin- 尾 Ala-His-Thr-Val-Glu-Lys) is a microperoxidase analogue synthesized in our laboratory, which helps to scavenge oxygen free radicals and protect myocardial mitochondria from oxidative damage. It was found that subcutaneous injection of Dh HP-6 could significantly reduce blood glucose in type 2 diabetic rats. The half-life of Dh HP-6 in plasma was 1.15 hours. In this paper, the stability of Dh HP-6 in simulated gastrointestinal fluid in vitro was studied. It was found that Dh HP-6 showed high stability and its degradation product still had good peroxidase activity. The transmembrane transport ability of Dh HP-6 in Caco-2 cell model showed that the degradation product of Dh HP-6 in simulated gastrointestinal tract had higher apparent osmotic coefficient than Dh HP-6. Therefore, although Dh HP-6 was degraded in simulated gastrointestinal fluid, its stable peroxidase activity and high transmembrane transport ability made it possible for oral administration of Dh HP-6. In order to further study the stability and bioactivity of Dh HP-6 in vivo, In this paper, the degradation products of Dh HP-6 in the digestive tract of Kunming mice were analyzed. It was found that Dh HP-6 was mainly degraded to Dh HP-3 in the digestive tract, the intact Dh HP-6 and its degradation products were detected in plasma of Wistar rats fed with Dh HP-6. Intraperitoneal injection of Dh HP-6 could effectively reduce the hyperglycemia induced by exogenous glucose intake in Kunming mice. Therefore, if oral Dh HP-6 can reach the appropriate concentration of Dh HP-6, it may play a role in regulating blood glucose in type 2 diabetes. In INS-1 cell proliferation experiment, Dh HP-6 showed obvious proliferative activity. When Dh HP-6 concentration was 8umol/L, cell proliferation rate reached 133.6%, and Dh HP-6 could effectively improve the damage of INS-1 cells induced by H2O2. In insulin release experiment, Dh HP-6 could effectively promote insulin release, and the release amount was 1.5 times as much as that in glucose induced group. The hypoglycemic effect of Dh HP-6 on type 2 diabetes mellitus in Wistar rats was studied by high fat diet combined with streptozotocin. After oral administration of Dh HP-6, the high dose group showed a significant hypoglycemic effect at the first week, the blood glucose level was 11.6 mmol / L, but then increased again, while the low dose group showed a continuous hypoglycemic effect, and at the fifth week, the blood glucose decreased to 5.5 mmol / L. In conclusion, Dh HP-6 can effectively reduce blood glucose in type 2 diabetic rats, and it is expected to be a new oral drug for type 2 diabetes.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.1

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 唐堯;糖尿病──21世紀(jì)困擾發(fā)展中國家的流行病[J];鐵道醫(yī)學(xué);1995年05期

2 ;糖尿病[J];國外科技資料目錄.醫(yī)藥衛(wèi)生;1998年10期

3 ;糖尿病[J];國外科技資料目錄.醫(yī)藥衛(wèi)生;1998年01期

4 仝小林;;糖尿病9問(上)[J];藥物與人;2007年03期

5 王秋月,劉國良;生活習(xí)慣與糖尿病[J];醫(yī)師進(jìn)修雜志;2000年09期

6 陳廣耀;抗糖尿病中藥開發(fā)前景展望[J];中國新藥雜志;2000年07期

7 太田康晴,莊祥云;糖尿病[J];日本醫(yī)學(xué)介紹;2000年08期

8 ;糖尿病[J];國外科技資料目錄.醫(yī)藥衛(wèi)生;2000年06期

9 ;糖尿病[J];國外科技資料目錄.醫(yī)藥衛(wèi)生;2000年08期

10 ;糖尿病[J];國外科技資料目錄.醫(yī)藥衛(wèi)生;2000年11期

相關(guān)會議論文 前10條

1 吳東方;莊躍宏;陳秀芳;趙麗娜;楊曉東;唐茂林;;胰島素依賴型糖尿病對大鼠隨意皮瓣存活能力的影響[A];中國解剖學(xué)會2012年年會論文文摘匯編[C];2012年

2 崔瑾;韓姣姣;李鳳翱;李鳳翱;湯紹芳;劉萍;邱明才;張鵬;;1,25-二羥維生素D3對糖尿病大鼠肺臟病變的保護(hù)作用[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2013年

3 鄭濱珠;袁鳳山;楊潤橋;;自體干細(xì)胞激活療法治療糖尿病大鼠過程中血細(xì)胞及生化改變[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2013年

4 劉銅華;呂仁和;高彥彬;;中醫(yī)藥防治糖尿病及并發(fā)癥的作用途徑[A];糖尿�。ㄏ什。┲嗅t(yī)診治薈萃——全國第五次中醫(yī)糖尿病學(xué)術(shù)大會論文集[C];1999年

5 石鳳英;王堯;;靈芝對糖尿病大鼠腎臟形態(tài)學(xué)及微量白蛋白尿的作用[A];中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會第三次康復(fù)治療學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2002年

6 陳名道;李榮英;邵莉;;糖尿病飲食治療的若干進(jìn)展[A];中國營養(yǎng)學(xué)會第九次全國營養(yǎng)學(xué)術(shù)會議論文摘要匯編[C];2004年

7 仝小林;李洪皎;;糖絡(luò)并重治療2型糖尿病[A];第九次全國中醫(yī)糖尿病學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2006年

8 李筱榮;李艷;劉巨平;袁佳琴;;糖尿病大鼠血—視網(wǎng)膜屏障損傷的實(shí)驗(yàn)研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二屆全國眼科學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2007年

9 楊毅;陳江華;王晶晶;秦嶺;;雷帕霉素對糖尿病大鼠腎臟組織增殖和肥大的抑制作用[A];2007年浙滬兩地腎臟病學(xué)術(shù)年會資料匯編[C];2007年

10 祁少海;劉坡;舒斌;謝舉臨;徐盈斌;黃勇;毛任翔;劉旭盛;;不同深度糖尿病大鼠燙傷模型的制備[A];第八屆全國燒傷外科學(xué)年會論文匯編[C];2007年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 郭賽珊　梁曉春 潘明政;中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病慢性并發(fā)癥可顯著改善癥狀[N];中國中醫(yī)藥報;2007年

2 本報記者 王樂羊;中西醫(yī)結(jié)合防治糖尿病大有可為[N];中國中醫(yī)藥報;2002年

3 北京協(xié)和醫(yī)院 梁曉春;對中醫(yī)治糖尿病并發(fā)癥研究的思考[N];中國中醫(yī)藥報;2011年

4 劉燕玲;肥胖是糖尿病的源頭[N];健康報;2006年

5 仝小林;糖尿病慢性并發(fā)癥論治[N];中國中醫(yī)藥報;2003年

6 汪敏;糖尿病皮膚易損元兇找到[N];衛(wèi)生與生活報;2003年

7 林蘭;中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病的前景[N];中國中醫(yī)藥報;2007年

8 北京協(xié)和醫(yī)院中醫(yī)科主任 梁曉春;糖尿病周圍神經(jīng)病變的中西醫(yī)治療進(jìn)展[N];中國醫(yī)藥報;2009年

9 本報記者 劉艷芳;糖尿病干預(yù)不能忽視抗氧化[N];中國食品報;2012年

10 譚小月;糖尿病與腎病關(guān)系研究的新進(jìn)展[N];中國中醫(yī)藥報;2004年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 馮偉偉;蘋果酸鉻對2型糖尿病大鼠的降血糖活性、作用機(jī)制及安全性初探[D];江蘇大學(xué);2015年

2 劉宇;糖尿病來源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療心肌梗死的相關(guān)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

3 李維辛;GLP-1受體激動劑治療糖尿病的循證評價和對糖尿病大鼠胃動力影響的機(jī)制研究[D];蘭州大學(xué);2012年

4 田麗;糖尿病周圍神經(jīng)病運(yùn)動纖維的早期評價[D];天津醫(yī)科大學(xué);2014年

5 柳忠豪;糖尿病對口腔種植體骨整合影響的作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

6 李波;飽和富氫液對糖尿病神經(jīng)病變的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

7 米佳;Vaspin調(diào)控糖尿病炎癥通路及苦酸通調(diào)法的干預(yù)機(jī)制研究[D];長春中醫(yī)藥大學(xué);2015年

8 林宣佑;從SCAP/SREBP脂代謝信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑探討苦酸通調(diào)方調(diào)控2型糖尿病胰島素抵抗的作用機(jī)制[D];長春中醫(yī)藥大學(xué);2015年

9 齊月;木丹顆粒治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的實(shí)驗(yàn)研究[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2015年

10 王云;糖基化終末產(chǎn)物介導(dǎo)的平滑肌病變在糖尿病結(jié)腸動力障礙中的作用研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 田寶明;低血糖指數(shù)掛面的研制及其對糖尿病大鼠糖脂代謝影響的研究[D];西南大學(xué);2015年

2 黃瓊;姜黃素對糖尿病大鼠肺組織損傷的保護(hù)作用及其可能機(jī)制[D];湖北科技學(xué)院;2015年

3 褚淑蕾;PI3k-Akt信號通路在2型糖尿病大鼠易發(fā)心房顫動中的介導(dǎo)作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 石鷹;二膦酸鹽對糖尿病大鼠下頜骨骨折愈合影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

5 鄭嫦;CNP對Ach引起的糖尿病大鼠胃平滑肌收縮增強(qiáng)的影響及IGF-1的干預(yù)效應(yīng)[D];延邊大學(xué);2015年

6 李寧;益氣養(yǎng)陰活血方對糖尿病大鼠大血管NF-κB表達(dá)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

7 王婉秋;辛伐他汀對2型糖尿病動脈硬化大鼠血漿VEGF、TGF-β1及CTRP3水平的影響研究[D];石河子大學(xué);2015年

8 宋倩;2型糖尿病患者血清TLR-4水平與骨密度及影響因素關(guān)系研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

9 王麗霞;TLR4及相關(guān)炎癥因子在糖尿病大鼠心臟、肝臟和腎臟中的表達(dá)[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 孫雪培;極長鏈脂肪酸與2型糖尿病大鼠腦Aβ生成的關(guān)系研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

，

本文編號：1942976