發(fā)布時(shí)間：2018-05-21 14:19

  本文選題：脂肪營養(yǎng)不良綜合征 + 脂肪因子�。� 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文

【摘要】：目的脂肪營養(yǎng)不良綜合征是一種以特征性脂肪丟失伴嚴(yán)重代謝紊亂為特點(diǎn)的罕見疾病。不同類型脂肪營養(yǎng)不良綜合征的患者在脂肪組織缺失程度和部位上具有很大差異,目前已報(bào)道的案例中對脂肪分布特征的描述多數(shù)籠統(tǒng)地概括為軀干或四肢,未進(jìn)一步細(xì)化,因此從臨床特點(diǎn)上對脂肪營養(yǎng)不良綜合征分型缺乏較好的文獻(xiàn)指導(dǎo)。此外,先天性脂肪營養(yǎng)不良綜合征致病基因具有多態(tài)性,目前對疾病的診療中往往根據(jù)臨床工作者的經(jīng)驗(yàn)選擇某幾個可能性較大的基因進(jìn)行測序,導(dǎo)致基因檢測陽性率低;且部分先天性脂肪營養(yǎng)不良綜合征致病基因仍不明確。另外研究表明瘦素和脂聯(lián)素在脂肪營養(yǎng)不良綜合征的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用;目前已發(fā)表的文獻(xiàn)對脂肪營養(yǎng)不良綜合征患者瘦素和脂聯(lián)素關(guān)注不足,缺乏相關(guān)數(shù)據(jù);這些脂肪因子在疾病的發(fā)生發(fā)展中的具體作用\不十分明確,不利于臨床治療的個體化。脂肪營養(yǎng)不良綜合征的發(fā)病率低,臨床資料極為缺乏。對疾病認(rèn)識的不足,使多數(shù)患者無法得到及時(shí)有效的診療,極大地影響患者的生活質(zhì)量。通過對在北京協(xié)和醫(yī)院就診的5名脂肪營養(yǎng)不良綜合征患者,從臨床表型、分子生物學(xué)和遺傳學(xué)學(xué)層面進(jìn)一步研究脂肪營養(yǎng)不良綜合征,能幫助我們更好地了解疾病的發(fā)生發(fā)展,以期找到更有效的診療方法。方法收集并分析2015年1月至2017年2月北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的5例脂肪營養(yǎng)不良綜合征患者的臨床資料;檢測糖脂代謝指標(biāo)、瘦素和脂聯(lián)素水平;結(jié)合全身彌散加權(quán)顯像和定量計(jì)算機(jī)斷層掃描分析疾病脂肪組織的分布特點(diǎn);進(jìn)行全外顯子測序,針對檢測到的突變位點(diǎn),通過數(shù)據(jù)分析和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)篩選可能的致病基因并分析其作用機(jī)制。結(jié)果臨床資料和影像學(xué)結(jié)果均表明5名患者臨床表型存在差異,包括脂肪分布特點(diǎn);均出現(xiàn)不同程度和部位的脂肪萎縮,其中4名出現(xiàn)選擇性脂肪堆積。所有患者在病程中均出現(xiàn)頑固性胰島素抵抗和高脂血癥,瘦素和脂聯(lián)素水平顯著降低。全外顯子測序和數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明患者L2和L5帶有強(qiáng)致病性突變LMNA(分別為p.R482W和p.R349W),同時(shí)均帶有弱致病性突變PLIN1(p.P194A)。患者L4臨床表型符合家族性部分性脂肪營養(yǎng)不良綜合征1型。噻唑烷二酮在改善多數(shù)患者糖代謝紊亂方面較其他多數(shù)口服降糖藥有優(yōu)勢。結(jié)論先天性脂肪營養(yǎng)不良綜合征的臨床表型和致病基因極具多樣性,目前仍存在未知的致病基因;它有可能是多致病基因共同作用的結(jié)果。建立臨床表型庫,完善臨床資料有利于疾病的早診療�；诩膊C(jī)制進(jìn)行個體化治療有助于疾病的控制。
[Abstract]:Objective adipose dystrophy syndrome is a rare disease characterized by characteristic fat loss and severe metabolic disorder. There are significant differences in the degree and location of adipose tissue loss in patients with different types of adipose dystrophy syndrome. The description of fat distribution characteristics in reported cases is generally summarized as trunk or extremities without further refinement. Therefore, there is a lack of good literature guidance on the classification of adipose dystrophy syndrome from the clinical characteristics. In addition, the gene of congenital adipose dystrophy syndrome is polymorphic. At present, in the diagnosis and treatment of the disease, we often select some more likely genes for sequencing according to the experience of clinical workers, which leads to the low positive rate of gene detection. And some genes of congenital adipose dystrophy syndrome are still unclear. In addition, leptin and adiponectin play an important role in the development of adipose dystrophy syndrome. The specific role of these factors in the occurrence and development of the disease is not very clear, which is not conducive to the individualization of clinical treatment. The incidence of adipose dystrophy syndrome is low and the clinical data is extremely lacking. The lack of understanding of the disease makes most patients unable to get timely and effective diagnosis and treatment, which greatly affects the quality of life of patients. Five patients with adipose dystrophy syndrome who were treated at Peking Union Hospital were further studied in terms of clinical phenotype, molecular biology and genetics. It can help us to better understand the occurrence and development of the disease, and to find more effective methods of diagnosis and treatment. Methods the clinical data of 5 patients with adipose dystrophy were collected and analyzed from January 2015 to February 2017 in the Endocrinology Department of Peking Union Hospital, and the indexes of glucose and lipid metabolism, leptin and adiponectin levels were detected. Combined with DWI and quantitative computed tomography (QCT), the distribution of adipose tissue was analyzed, and the total exon sequencing was performed to detect mutation sites. The possible pathogenic genes were screened by data analysis and literature review. Results the clinical data and imaging results showed that there were differences in the clinical phenotypes of 5 patients, including the characteristics of fat distribution, fat atrophy in different degree and location, and selective fat accumulation in 4 of them. Obstinate insulin resistance and hyperlipidemia were found in all patients, and leptin and adiponectin levels were significantly decreased. The results of total exon sequencing and data analysis showed that L2 and L5 had strong pathogenicity mutation LMNA (p.R482W and p. R349WN, respectively), and both had weak pathogenicity mutation (PLIN1 / P194AN). The clinical phenotype of patient L 4 was consistent with type 1 of familial partial adipose dystrophy syndrome. Thiazolidinedione has an advantage over other oral hypoglycemic drugs in improving glucose metabolism disorders in most patients. Conclusion the clinical phenotypes and pathogenetic genes of congenital adipose dystrophy syndrome are very diverse and there are still unknown pathogenetic genes which may be the result of the interaction of multiple pathogenetic genes. The establishment of clinical phenotypic library and the improvement of clinical data are beneficial to the early diagnosis and treatment of diseases. Individualized treatment based on disease mechanism is helpful for disease control.
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R589.2

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本文編號：1919528