發(fā)布時(shí)間：2018-04-30 12:30

  本文選題：西格列汀 + 二肽激肽酶4抑制劑�。� 參考：《中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文

【摘要】：目的:(1)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)初步探討西格列汀穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的機(jī)制,為臨床應(yīng)用西格列汀改善動(dòng)脈粥樣硬化提供理論依據(jù)。(2)評(píng)價(jià)西格列汀對(duì)冠心病合并糖尿病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的作用。方法:(1)本課題動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部分選用ApoE-/-小鼠經(jīng)STZ腹腔注射誘導(dǎo)糖尿病模型并隨機(jī)分組。西格列汀組(n=20)通過飲水給藥,對(duì)照組(n=20)飲水中加入等量生理鹽水。所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均開始全程高脂飼料飼養(yǎng),干預(yù)時(shí)間為12周。另外,選取ApoE-/-小鼠空白對(duì)照組(n=5):給予普通飼料飼養(yǎng)。取動(dòng)物主動(dòng)脈進(jìn)行病理、免疫組化、免疫熒光染色,觀察主動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及斑塊內(nèi)細(xì)胞凋亡情況。對(duì)小鼠主動(dòng)脈組織Wnt5a、Survivin與C-myc的mRNA表達(dá)進(jìn)行PCR檢測(cè),對(duì)主動(dòng)脈組織β-catenin蛋白進(jìn)行免疫蛋白電泳。(2)本課題臨床部分是前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、單中心臨床研究。在我院心血管內(nèi)科住院的冠心病合并2型糖尿病患者行冠脈造影檢查提示至少有1處直徑狹窄率20-80%且未經(jīng)干預(yù)觀察靶病變,共入選88例,隨機(jī)分為西格列汀組(n=44)和對(duì)照組(n=44),其中西格列汀組患者降糖藥物給予西格列汀100mg, 1/日,對(duì)照組患者給予阿卡波糖50mg,3/日,根據(jù)血糖控制情況,兩組可增減降糖藥,使血糖控制達(dá)標(biāo),禁用其他類型胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)類似物及二肽激肽酶-4(DPP-4)抑制劑藥物。主要觀察終點(diǎn)為通過三維冠脈造影定量分析(3D-QCA)法分析隨訪12月時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積百分比(PAV)與基線水平差。次要觀察終點(diǎn)為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積(TAV),晚期管腔丟失(LLL)及靶病變長度差。結(jié)果:(1)西格列汀可以顯著升高ApoE-/-糖尿病小鼠體內(nèi)血清GLP-I水平(14.49±4.82 vs.8.67±4.00pg/ml,P=0.046);西格列汀可明顯減少 ApoE-/-糖尿病小鼠主動(dòng)脈粥樣斑塊面積(7.00±0.13 vs.12.80±2.7%,P=0.003);減少斑塊內(nèi)壞死核心面積(15.67±5.72 vs.41.39±5.77%,P 0.05 );增加斑塊內(nèi)平滑肌細(xì)胞含量(4.78±2.15 vs. 1.42±0.70%,P =0.022);相較于對(duì)照組,西格列汀顯著降低斑塊內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞(2.30±1.34 vs.4.8±1.93%,P=0.003)與單核巨噬細(xì)胞的凋亡(6.50±2.99 vs.12.50±3.44%,P0.01)。同時(shí),西格列汀可顯著增加斑塊內(nèi)新生血管的密度(32.2±6.23 vs. 9.60±3.06,P0.001 )。西格列汀組ApoE-/-糖尿病小鼠動(dòng)脈粥樣硬化主動(dòng)脈組織中總的β-catenin蛋白表達(dá)較對(duì)照組顯著增加(0.56±0.13 vs.0.17±0.02,P=0.008)。(2)經(jīng)過12個(gè)月(中位數(shù))的隨訪,46例患者完成隨訪終點(diǎn)冠脈造影檢查(52.27%),其中,西格列汀組24例,對(duì)照組22例。兩組患者主要觀察終點(diǎn)PAV與基線差進(jìn)行比較,西格列汀組患者PAV平均減少了 1.99%,而對(duì)照組患者PAV較基線平均增加3.62%,兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(-1.99±7.74 vs.3.62±7.01%,P=0.014);而對(duì)于次要觀察終點(diǎn),西格列汀組患者TAV較基線減小1.4 mm3 (95%CL,-4.07～3.06 mm3),而對(duì)照組患者TAV較基線增加0.8 mm3(95%CL,-1.91～11.06mm3),兩組差異未見有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.153);西格列汀組患者 LLL 為 0.01mm(95%CL,-0.19～0.10mm),對(duì)照組為-0.09mm(95%CL,-0.45～-0.05mm),兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)。西格列汀組患者靶病變長度差為-0.51mm(95%CL,-1.15～0.48mm),對(duì)照組為 0.89mm(95%CL, 0.03～1.90mm),兩組患者設(shè)定靶病變長度進(jìn)展差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。結(jié)論:(1)西格列汀可減少ApoE-/-糖尿病小鼠主動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化的形成及進(jìn)展,減少壞死核心的形成,增加斑塊纖維含量,增加斑塊的穩(wěn)定性,且作用獨(dú)立于體重、血糖及血脂的影響,但有促進(jìn)粥樣硬化斑塊新生滋養(yǎng)血管生成的作用。其機(jī)制可能是西格列汀可能通過降低ApoE-/-糖尿病小鼠主動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞的凋亡,且β-catenin/Survivin信號(hào)通路可能參與介導(dǎo)了西格列汀抑制凋亡的作用。(2)西格列汀可以延緩冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。
[Abstract]:Objective : ( 1 ) To evaluate the effect of sitagliptin on the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease complicated with diabetes mellitus . ( 1 ) To evaluate the effect of sitagliptin on the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease complicated with diabetes . ( 2 ) The clinical part of this subject was prospective , randomized controlled , open - label , single - center clinical study . The main observation point was that the percentage of atherosclerotic plaques ( 14.49 鹵 4.82 vs . 8.67 鹵 4.00pg / ml , P = 0.046 ) was significantly decreased in patients with coronary heart disease complicated with type 2 diabetes mellitus . The results showed that ( 1 ) The level of aortic smooth muscle cells ( 2.30 鹵 1.34 vs . 4.8 鹵 1.93 % , P = 0.003 ) and the apoptosis of mononuclear phagocytes ( 6.50 鹵 2.99 vs . 12.50 鹵 3.44 % , P0.01 ) . At the same time , sitagliptin can significantly increase the density of neovascularization in plaque ( 32 . 2 鹵 6 . 23 vs . 9.60 鹵 3 . 06 , P 0 . 001 ) . vs.0.17鹵0.02,P=0.008). ( 2 ) After 12 - month follow - up ( median ) , 46 patients completed the follow - up end - point coronary angiography ( 52.27 % ) . The difference between the two groups was statistically significant ( P = 0 . 011 ) . Compared with baseline in the control group , the difference was statistically significant ( P = 0 . 011 ) . The mechanism of 尾 - catenin / Survivin signaling pathway can delay the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes mellitus .

【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R587.2;R543.5

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1824564