本文選題：2型糖尿病 + 三聯(lián)治療�。� 參考：《南方醫(yī)科大學》2015年碩士論文

【摘要】：目的：糖尿病在全球呈現(xiàn)持續(xù)增長的趨勢。2010年我國最新的橫斷面研究顯示,我國98,658例18歲及以上成人樣本中,糖尿病估測患病率為11.6%,而糖尿病前期的患病率高達50.1%,提示在未來中國糖尿病的患病率將持續(xù)升高。2型糖尿病(T2DM)的兩大病理生理學特點為β細胞功能障礙和胰島素抵抗,初診斷T2DM患者β細胞功能僅剩50%,并隨病程進展將最終導致β細胞功能衰竭。醫(yī)生及患者最希望看到的是通過早期積極干預達到代謝記憶效應,從而減少糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生并使患者達到遠期的獲益。初診斷患者依從性較好,α、β細胞功能改善的潛能較大,因此對于初診斷的T2DM患者就應該積極采取干預措施,以保護β細胞功能并延緩β細胞功能衰竭。針對T2DM的病理生理學過程,DeFronzo教授提出全新的噻唑烷二酮(TZD)類藥物+二甲雙胍+人胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)類似物或二肽基肽酶-Ⅳ(dipeptidyl peptidaseⅣ,DPP-4)抑制劑的三聯(lián)治療方案。三聯(lián)治療方案幾乎全方位地針對了T2DM的病理生理學過程,從而起到持久控糖及β細胞保護作用。大量研究已經(jīng)證實短時間胰島素治療可以改善β細胞功能并有效控制血糖,因此初診斷2型糖尿病患者使用短期胰島素強化治療在臨床上的應用逐漸廣泛。三聯(lián)治療模式為T2DM的治療提供了新的思路,但該模式尚需在臨床中長期驗證,并且現(xiàn)在的很多國外臨床研究基本著眼于該模式在控糖的療效上,而較少進一步探討其對于α、β細胞功能及脂肪細胞因子的影響,國內(nèi)更鮮有這方面的臨床研究,因此,我們希望通過三聯(lián)治療方案與胰島素強化治療方案對比,(1)探討口服三聯(lián)方案與預混胰島素強化方案治療初診斷T2DM患者的有效性、安全性及對α、β細胞功能的影響； (2)探討口服三聯(lián)方案與預混胰島素強化方案對初診斷T2DM患者脂肪細胞因子及體重的影響。方法：為開放、單中心的隨機對照試驗,將初診斷的T2DM患者隨機分為二甲雙胍+沙格列汀+羅格列酮組(三聯(lián)方案組)和預混胰島素強化組(胰島素強化組),其中三聯(lián)方案組共納入23例(男16例／女7例),平均年齡為49.4±12.8歲,初始治療劑量為沙格列汀(5mg,1/日)+鹽酸二甲雙胍(0.5g,2/日)+羅格列酮鈉片(4mg,1/日),根據(jù)血糖水平二甲雙胍最大可調(diào)整到2.0g/d；胰島素強化組共納入21例(男13例／女8例),平均年齡為51.9±14.5歲,初始治療劑量為門冬胰島素30注射液(起始總劑量為0.4-0.5IU/kg,其中50%為早餐前胰島素量,50%為晚餐前胰島素量),以空腹血糖6.1mmol/L、餐后2h血糖8.0mmol/L為目標,調(diào)整胰島素劑量。本研究的主要研究終點設定為糖化血紅蛋白(HbAlc)的降低值。兩組的研究對象均進行24周的治療,每4周進行一次電話隨訪,詢問患者自我監(jiān)測的血糖水平及不良事件的發(fā)生情況；每8周進行一次門診隨訪,進行體重、腰圍、血壓的檢測,空腹血糖(FBG)、HbAlc、胰島素(FINs)、C-肽的檢驗,并采集空腹肘前靜脈血3.0ml,分離血清,自然凝固10-20min后,離心20分鐘左右(2000-3000轉(zhuǎn)／分)。分離血清于試管內(nèi),編號、封口后置于-80℃低溫冰箱保存,以待相關(guān)指標檢測時使用。在治療前及治療24周后早晨空腹(禁食12小時)進行FBG、FINs、C-肽、HbAlc、GC的檢驗,并檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平。(1)觀察FBG、FINs、C-肽、HbAlc的變化,記錄兩種治療方案的不良反應事件(惡心、納差、無癥狀性低血糖、癥狀性低血糖、嚴重低血糖)以評估治療方案的安全性,同時采用穩(wěn)態(tài)模型2胰島素抵抗指數(shù)(HOMA2-IR)和穩(wěn)態(tài)模型2胰島素分泌指數(shù)(HOMA2-%β)評價β細胞功能(計算HOMA2-IR時將FBG和空腹C-肽輸入軟件,計算HOMA2-%β時將FBG和空腹C-肽輸入軟件,其中空腹C-肽單位為ng/mL, FBGm單位為mmol/L,將實驗數(shù)據(jù)輸入軟件后即可得到結(jié)果),胰高血糖素(Glucagon,GC)水平評價α細胞功能；(2)在治療前、治療第8周、治療第16周及治療第24周檢測和比較兩組患者血清脂聯(lián)素(ADP)、瘦素(Leptin)、血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、抵抗素(Resistin)和游離脂肪酸(FFA)的變化水平,并記錄和比較兩組患者體重指數(shù)(BMI)的變化。ELISA試劑盒檢測GC、瘦素、ADP、抵抗素、FFA及TNF-α水平,所有檢測操作均嚴格按照說明書進行。所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布計量資料以x±s表示,HOMA2-IR和HOMA2-%β因呈偏態(tài)分布,取自然對數(shù)使之正態(tài)化后再進行統(tǒng)計分析；組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)及四分位間距表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以百分數(shù)表示,組間比較采用x2檢驗及趨勢分析。治療前后的比較：符合正態(tài)分布且方差齊,用配對t檢驗；兩組間比較采用成組t檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果：治療24周后,兩種治療方案終止時治療劑量分別為：三聯(lián)方案組為沙格列汀(5mmg,1/日)+鹽酸二甲雙胍(0.5g,3/日)+羅格列酮鈉片(4mg,1/日)；胰島素強化組終止時平均胰島素用量為21IU/d。 (1)治療24周后,三聯(lián)方案組FBG、HbAlc、LnHOMA2-IR及GC水平均明顯下降,而LnHOMA2-%β顯著升高(P0.05)；胰島素強化組FBG、HbAlc及LnHOMA2-IR水平均明顯下降,而LnHOMA2-%β水平顯著升高(P0.05)。血生化結(jié)果顯示胰島素強化組治療前后TC、LDL-C水平顯著降低,且差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),ALT、 AST、Cr、BUN、TG、HDL-C差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)；三聯(lián)方案組治療前后BUN、TC、LDL-C、HDL-C水平顯著降低,且差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)；ALT、AST、Cr、TG差異無統(tǒng)計學差異(P0.05)。兩組間比較發(fā)現(xiàn)FBG、HbAlc及LnHOMA-%β變化的幅度無明顯差異(P0.05),而三聯(lián)方案組LnHOMA2-IR[(-0.7±1.4)vs(-0.6±1.0), P0.05]、 GC [(-44.9±64.6) vs (-2.0±22.5) pg/ml, P0.01]的下降幅度顯著高于胰島素強化組。三聯(lián)方案組治療24周期間,有4名患者在治療后出現(xiàn)惡心,3名患者在治療后出現(xiàn)納差,但均能忍受,整個治療過程中,有1名患者在劇烈運動后發(fā)生癥狀性低血糖；胰島素強化組治療24周中,均未出現(xiàn)惡心、納差癥狀,整個治療過程中,2名患者發(fā)生無癥狀性低血糖,5名患者發(fā)生癥狀性低血糖,進食后均可緩解。兩組治療方案下患者均未發(fā)生嚴重低血糖。兩種治療方法均對肝功能及腎功能無明顯影響。(2)治療24周后,三聯(lián)方案組ADP水平顯著升高,瘦素、TNF-α、抵抗素、FFA及BMI水平均顯著降低(P0.05)；胰島素強化組ADP及BMI水平顯著升高,瘦素及FFA水平均顯著降低(P0.05),TNF-α及抵抗素水平無明顯差異(P0.05)。進一步行成組分析發(fā)現(xiàn)ADP變化的幅度無明顯差異(P0.05)。而三聯(lián)方案組的瘦素[(-4.5+5.9)vs(-1.6士2.7)μg/L,P0.05]、抵抗素[(-5.3±5.8)vs(-1.7±4.8)μg/L, P0.05]、FFA[(-284.2±153.4) vs(-151.3±167.7) μmol/L,P0.01]及BMI [(-2.1±1.6) vs (0.8±1.7) kg/m2,P0.01]的下降幅度顯著高于胰島素強化組,兩組間比較發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平變化的幅度無明顯差異(P0.05)。相關(guān)分析顯示,脂聯(lián)素與HOMA2-IR呈顯著負相關(guān)(P0.05)。結(jié)論：對于初診斷的T2DM患者, (1)使用沙格列汀、二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮的三聯(lián)治療方案和使用預混胰島素強化治療方案均可全面有效地控制血糖,同時能一定程度地改善β細胞功能并減輕胰島素抵抗。且三聯(lián)治療方案與胰島素強化治療方案相比,其減輕胰島素抵抗的作用更強,并具有顯著抑制GC水平的獨特作用。(2)胰島素強化治療方案可有效升高ADP并降低瘦素、FFA濃度,三聯(lián)治療方案與胰島素強化治療方案相比,有效升高ADP濃度并且具有更強的降低瘦素、TNF-α、抵抗素和FFA濃度的作用,可能更有助于緩解機體的炎癥反應、脂毒性及胰島素抵抗水平。(3)三聯(lián)治療方案與胰島素強化治療方案相比,在有效控糖的同時低血糖事件的發(fā)生風險低,并且可輕度減輕患者體重,因而具有良好的耐受性和安全性。因此對于的初診斷T2DM患者,使用三聯(lián)治療方案不僅能有效控糖和雙向調(diào)控胰島細胞功能,而且可以調(diào)節(jié)脂肪細胞因子失衡狀態(tài)、減少低血糖事件發(fā)生并輕度減輕患者的體重,為此類患者帶來更多的獲益。但由于本研究的樣本量較少,因此日后我們需要擴大樣本量并進行多中心的隨機對照實驗,從而進一步探討三聯(lián)治療方案的療效及對于a、β細胞功能以及脂肪細胞因子的影響。
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【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R587.1

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 余韓波;胡曉輝;林俊川;;賴脯胰島素強化治療對初診2型糖尿病患者胰島功能及炎癥因子的影響[J];中國當代醫(yī)藥;2014年11期

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本文編號：1731480