本文選題：高尿酸血癥　切入點(diǎn)：內(nèi)皮細(xì)胞　出處：《大連醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：尿酸(uric acid,UA)是人類(lèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物,血尿酸(serum uric acid,SUA)水平異常升高是痛風(fēng)的主要因素。高尿酸血癥定義為:女性大于6 mg/dl(360μmol/L),男性大于7 mg/dl(420μmol/L),近來(lái)研究提示血尿酸升高與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心腦血管事件相關(guān),且獨(dú)立于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素,但也有相反的結(jié)論。另有報(bào)告提出高尿酸與頸動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān),而有關(guān)SUA和顱外段頸部動(dòng)脈狹窄(supra-aortic artery stenosis,SAAS)之間的潛在關(guān)系,尤其是與椎動(dòng)脈狹窄(vertebral artery stenosis,VAS)的相關(guān)性鮮有報(bào)道。在基礎(chǔ)研究方面,高尿酸血癥導(dǎo)致血管損傷的病理生理機(jī)制尚未明確。已有研究證明高血尿酸可通過(guò)過(guò)度激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)導(dǎo)致血管損傷,而腎素(前體)受體(prorenin receptor,(P)RR)作為RAAS較新的成員,尿酸是否可激活(P)RR導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制尚未明確。在動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)形成的過(guò)程中,關(guān)鍵是外周血白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,隨后引發(fā)白細(xì)胞在內(nèi)皮屏障中遷移和血管組織的浸潤(rùn),進(jìn)一步活化為具有吞噬能力的細(xì)胞。單核細(xì)胞在粘附、遷移中表現(xiàn)出比其他白細(xì)胞更強(qiáng)的變形能力。因此,深入研究?jī)?nèi)皮細(xì)胞對(duì)單核細(xì)胞粘附、遷移的影響,有助于理解動(dòng)脈粥樣硬化形成的機(jī)制,同時(shí)也能為臨床的靶向治療提供更為準(zhǔn)確、高效的作用位點(diǎn)。我們的橫斷面隊(duì)列研究顯示高尿酸血癥與頸部血管的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān),且尿酸升高后最容易累及椎動(dòng)脈血管。由于高尿酸導(dǎo)致的血管狹窄具有部位特異性,促使我們探究是否由于血流動(dòng)力學(xué)不同,導(dǎo)致了血管損傷部位的差異性。目的:研究高尿酸血癥在我國(guó)健康中年人群中的發(fā)病率,不同水平的血尿酸與頸部顱外段血管動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的相關(guān)性,及高尿酸血癥對(duì)不同部位血管的損傷程度差別,探討高尿酸對(duì)血管內(nèi)皮舒縮功能和對(duì)單核細(xì)胞粘附性的影響,以及不同血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)時(shí)的高尿酸對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷差異及影響機(jī)制。方法:1.招募無(wú)癥狀體檢人群,根據(jù)血清尿酸水平的四分位進(jìn)行分組,尿酸水平分別為177.1-220.3,246.8-273.3,298.4-329.4及368.8-426.9μmol/L。以血尿酸水平最低的四分位組作為對(duì)照。所有研究對(duì)象測(cè)定血壓、血脂、肌酐等生化指標(biāo);超聲多普勒檢查雙側(cè)頸部血管(雙側(cè)頸動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈和椎動(dòng)脈)狹窄率。2.提取原代人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,用不同濃度的尿酸、不同時(shí)間點(diǎn)干預(yù)內(nèi)皮細(xì)胞,測(cè)定(P)RR蛋白表達(dá)以和反映血管舒縮功能的生物標(biāo)記物蛋白,并檢測(cè)相關(guān)m RNA表達(dá)。3.以不同濃度的尿酸干預(yù)內(nèi)皮細(xì)胞,測(cè)定反映內(nèi)皮細(xì)胞粘附功能的生物標(biāo)記物蛋白和m RNA的表達(dá)。4.設(shè)計(jì)微流控通道,計(jì)算相關(guān)指數(shù),建立模擬血管的微流控模型,模擬人體中不同切應(yīng)力水平的內(nèi)皮細(xì)胞在尿酸刺激中的差異表現(xiàn)。5.在微流控系統(tǒng)中,觀察高尿酸刺激時(shí)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(P)RR和粘附分子ICAM-1的反應(yīng),比較內(nèi)皮細(xì)胞在靜態(tài)培養(yǎng)與流體培養(yǎng)中的功能差別。6.通過(guò)微流控技術(shù),實(shí)時(shí)觀察在高尿酸刺激時(shí),人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞之間的粘附效應(yīng)。結(jié)果:1.超過(guò)正常范圍的尿酸水平(6mg/dl或360μmol/L)與升高的SAAS發(fā)生率相關(guān)。正常范圍的SUA水平(≤6mg/dl或360μmol/L)則與SAAS的發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)。2.血尿酸水平超過(guò)360μmol/L后,SUA每增加10μmol/L,發(fā)生SAAS風(fēng)險(xiǎn)增加1.2~1.3%。3.健康中年人群中,當(dāng)尿酸升高時(shí),相比頸動(dòng)脈及鎖骨下動(dòng)脈,椎動(dòng)脈發(fā)生狹窄的比例更高。4.6mg/dl和12mg/dl尿酸組的(P)RR表達(dá)未見(jiàn)明顯增加,9mg/dl尿酸組(P)RR表達(dá)明顯升高。5.9mg/dl尿酸刺激內(nèi)皮細(xì)胞后,(P)RR表達(dá)在12小時(shí)開(kāi)始升高,24小時(shí)達(dá)峰值,36小時(shí)后表達(dá)逐漸下降,但仍較對(duì)照組明顯升高。低切應(yīng)力組(P)RR表達(dá)較靜態(tài)組升高更顯著。6.9mg/dl尿酸濃度顯著增加內(nèi)皮細(xì)胞(P)RR的m RNA表達(dá),12mg/dl尿酸濃度未繼續(xù)增加(P)RR的m RNA表達(dá)。在9mg/dl尿酸濃度范圍內(nèi),(P)RR表達(dá)水平與尿酸濃度呈正相關(guān)。7.ET-1、e NOS蛋白表達(dá)隨尿酸濃度增加未見(jiàn)升高,NO釋放量隨尿酸濃度增加而減少。8.ICAM-1表達(dá)隨尿酸作用濃度增加而增加。9mg/dl尿酸使ICAM-1表達(dá)至峰值,6mg/dl和12mg/dl濃度組使ICAM-1表達(dá)增加,但低于9mg/dl組。9mg/dl尿酸濃度顯著增加內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1的m RNA表達(dá)。低切應(yīng)力組ICAM-1的表達(dá)較靜態(tài)組升高更顯著。9.高尿酸(9mg/dl)可增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)THP-1細(xì)胞的粘附性,較低切應(yīng)力可使單核細(xì)胞粘附數(shù)量進(jìn)一步增加。結(jié)論:1.高尿酸血癥(6mg/dl)與頸部血管的動(dòng)脈狹窄相關(guān),在無(wú)癥狀的社區(qū)人群中,當(dāng)尿酸升高時(shí),相比頸動(dòng)脈及鎖骨下動(dòng)脈的狹窄率,椎動(dòng)脈發(fā)生狹窄的比例更高。2.我們首次發(fā)現(xiàn)高尿酸(9mg/dl)可啟動(dòng)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(P)RR表達(dá)升高。更低水平切應(yīng)力使(P)RR表達(dá)進(jìn)一步增高。3.高尿酸可使臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1表達(dá)增高。高尿酸促進(jìn)單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附。4.在模擬血流動(dòng)力學(xué)動(dòng)態(tài)觀察時(shí),高尿酸與低切應(yīng)力使單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮之間的粘附作用更顯著,并可能由此介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷,進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R589.7

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9 苑t，

本文編號(hào)：1610589