本文選題：糖尿病相關(guān)腎病　切入點(diǎn)：缺血性腦卒中　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景:多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示,2型糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種復(fù)雜的代謝紊亂疾病,長期高血糖會導(dǎo)致機(jī)體多器官受累并出現(xiàn)較嚴(yán)重的并發(fā)癥。目前認(rèn)為DM血管并發(fā)癥中糖尿病相關(guān)腎病(diabetic kidney disease,DKD)以及缺血性腦卒中的發(fā)生與遺傳等因素密切相關(guān)。近年來,可溶性環(huán)氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase,sEH)在腎臟疾病尤其是DKD以及缺血性腦卒中的發(fā)病中所起的作用逐漸被重視,sEH抑制劑的研究以及該基因敲除有可能成為DKD及缺血性腦卒中治療的新靶點(diǎn)。編碼sEH的EPHX2基因rs751141多態(tài)性(R287Q)能影響sEH酶活性并且與多種臨床疾病有關(guān),其與DKD及糖尿病缺血性腦卒中的相關(guān)性目前尚有待于進(jìn)一步研究。研究目的:1.探討EPHX2 rs751141基因多態(tài)性中A等位基因是否是DM血管并發(fā)癥DKD和缺血性腦卒中的保護(hù)因素。2.研究EPHX2 rs751141基因多態(tài)性A等位基因與sEH水解酶活性的關(guān)系及其參與DKD的分子機(jī)制。研究方法:1.EPHX2 rs751141基因多態(tài)性與2型DM血管并發(fā)癥相關(guān)性研究:1)EPHX2 rs751141基因多態(tài)性與DKD的相關(guān)性研究:870例2型DM患者均為中日友好醫(yī)院2015年2月至2016年6月住院患者,其中DKD患者406例(男性258例、女性148例),對照組糖尿病不伴相關(guān)腎病(Non-diabetic kidney disease,Non-DKD)患者464例(男性271例、女性193例)。提取患者外周血DNA并用熒光探針法進(jìn)行SNP檢測。采用卡方檢驗(yàn)方法分析基因型頻率、等位基因頻率以及Hardy-Weinberg平衡。統(tǒng)計(jì)學(xué)效力分析采用Quanto software version 1.2.4軟件,所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理,當(dāng)p0.05,認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2)EPHX2 rs751141基因多態(tài)性與DM伴缺血性腦卒中相關(guān)性研究:626例2型DM患者均為中日友好醫(yī)院2015年2月至2016年6月住院患者。其中DM伴缺血性腦卒中患者236例(男性127例、女性109例),對照組DM不伴缺血性腦卒中患者390例(男性241例、女性149例)。檢測方法、數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析同1)。2.EPHX2多態(tài)性與sEH水解酶活性的關(guān)系及其參與DKD分子機(jī)制研究:1)不同突變類型sEH重組質(zhì)粒構(gòu)建及其與sEH水解酶活性的關(guān)系:以人的cDNA為模板,根據(jù)GeneBank中人EPHX2 mRNA CDS序列設(shè)計(jì)引物,利用p-UCT DNA連接試劑盒及點(diǎn)突變技術(shù)在野生型基礎(chǔ)上誘導(dǎo)點(diǎn)突變,共構(gòu)建4種單點(diǎn)突變和3種雙點(diǎn)突變重組質(zhì)粒,并將其亞克隆至真核表達(dá)載體pcDNA3.1/V5-His-A。以Lipofectamine2000轉(zhuǎn)染試劑將8種不同類型的sEH重組質(zhì)粒:EPHX2/pcDNA3.1/V5-His(WT)EPHX2/R287Q/pcDNA3.1/V5-His(R287Q)、EPHX2/R287Q/R103C/pcDNA3.1/V5-His(R287Q+R103C)、EPHX2/C154T/pcDNA3.1/V5-His(C154T)、PHX2/K55R/pcDNA3.1/V5-His(K55R)、EPHX2/R103C/pcDNA3.1/V5-His(R103C)、EPHX2/K55R/R103C/pcDNA3.1/V5-His(K55R+R103C)、EPHX2/K55R/C154T/pcDNA3.1/V5-His(K55R+C 154T)及pcDNA3.1/V5-His-A空載體(negtive control,NC)轉(zhuǎn)染至HK2細(xì)胞,同時轉(zhuǎn)染綠色熒光蛋白(green fluorescent protein,GFP)標(biāo)簽的重組質(zhì)粒,熒光顯微鏡下觀察轉(zhuǎn)染效率,Western Blot檢測融合蛋白的表達(dá)。將上述重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)染HK2細(xì)胞,并將其分為兩組,其中一組細(xì)胞培養(yǎng)液中補(bǔ)充足量的11,12-EET,另外一組在補(bǔ)充11,12-EET的同時加入sEH抑制劑TPPU。ELISA方法檢測各組細(xì)胞培養(yǎng)液中的11,12-DHET含量,采用t檢驗(yàn)比較不同類型sEH重組質(zhì)粒的水解活性是否存在差異以及TPPU對水解酶活性的影響。2)R287Q突變型重組質(zhì)粒參與DKD分子機(jī)制研究:將成功構(gòu)建的WT組、R287Q突變型組和NC組重組質(zhì)粒分別轉(zhuǎn)染至HK2細(xì)胞,各分為兩組,其中一組轉(zhuǎn)染48h后收獲細(xì)胞培養(yǎng)上清、RNA和蛋白,另外一組轉(zhuǎn)染24h后給予11,12-EET共同培養(yǎng)后收獲細(xì)胞培養(yǎng)上清、RNA和蛋白,檢測NO、IL-17A以及IL-1等炎癥因子水平、RT-PCR 檢測 eNOS、IL-17A、IL-6 和 IL-1β 等 mRNA 表達(dá)水平及 Western blot 方法檢測PI3K/AKT信號通路蛋白表達(dá)。研究結(jié)果:1.EPHX2 rs751141基因多態(tài)性與2型DM血管并發(fā)癥相關(guān)性研究:1)EPHX2 rs751141基因多態(tài)性與DKD相關(guān)性研究結(jié)果:Non-DKD組rs751141 A等位基因頻率明顯高于DKD組(p0.01)。校正DKD相關(guān)風(fēng)險因素后,在加性和隱性遺傳模型下A等位基因攜帶者具有較低的DKD患病風(fēng)險(OR=0.68,95%CI=0.52-0.88,p0.01;OR=0.28,95%CI=0.14-0.60,p0.01)。相關(guān)結(jié)果表明在高同型半胱氨酸時,在校正DKD相關(guān)風(fēng)險因素后,三種遺傳模型A等位基因攜帶者均具有比較低的DKD患病風(fēng)險(p0.01,p0.05和p0.05)。2)EPHX2rs751141基因多態(tài)性與DM缺血性腦卒中相關(guān)性研究結(jié)果:DM不伴缺血性腦卒中組EPHX2 rs751141 A等位基因頻率明顯高于DM伴缺血性腦卒中組(p0.05)。校正相關(guān)風(fēng)險因素后,在加性和顯性遺傳模型下,A等位基因攜帶者具有較低的缺血性腦卒中患病風(fēng)險(OR=0.72,95%CI=0.55-0.97,p0.05;OR=0.67,95%CI=0.48-0.95,p0.05)。2.EPHX2rs751141多態(tài)性A等位基因與sEH水解酶活性的關(guān)系及其參與DKD的分子機(jī)制研究:1)不同類型sEH重組質(zhì)粒與sEH水解酶活性的關(guān)系:成功構(gòu)建了 1種野生型WT和 7 種突變型重組質(zhì)粒(R287Q、R287Q+R103C、C154T、K55R、R103C、K55R+R103C、K55R+C154T),并建立HK-2高表達(dá)系統(tǒng)。其中,R287Q重組質(zhì)粒組11,12-DHET水平明顯低于WT組(p0.01);C154T重組質(zhì)粒組明顯高于WT組(p0.05)。細(xì)胞培養(yǎng)液中加入11,12-EET的同時給予TPPU,可顯著下調(diào)11,12-DHET含量至基礎(chǔ)水平。2)炎癥因子及信號通路檢測:突變型R287Q組細(xì)胞上清NO水平、IL-17A水平以及IL-1β水平明顯低于WT組(p0.05)。相對于單純WT組,加入11,12-EET共同培養(yǎng)的WT組炎癥因子水平降低,但仍高于加入11,12-EET突變型R287Q組。RT-PCR結(jié)果也發(fā)現(xiàn)R287Q組中在eNOS、IL-17A、IL-6和IL-1β等的mRNA表達(dá)水平低于WT組,相對于單純WT組,加入11,12-EET共同培養(yǎng)的WT組炎癥因子mRNA表達(dá)水平降低,但仍高于加入11,12-EET突變型R287Q組。采用Western blot方法檢測NC組、WT組和R287Q組蛋白發(fā)現(xiàn)R287Q組可以通過調(diào)控PI3K/AKT信號通路減輕DKD炎癥。研究結(jié)論:1.EPHX2rs751141多態(tài)性中A等位基因?qū)M血管并發(fā)癥DKD和缺血性腦卒中的發(fā)生均具有保護(hù)作用,提示該位點(diǎn)可能參與了 DM血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。2.在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,突變型R287Q重組質(zhì)粒相對于野生型WT具有較低的11,12-EET水解能力。突變型R287Q相對于野生型WT具有較低的炎癥水平,外源性11,12-EET可以降低WT組炎癥水平。A等位基因保護(hù)作用可能通過調(diào)控PI3K/AKT信號通路參與DKD的分子機(jī)制。
[Abstract]:Background: epidemiological surveys show a number of type 2 diabetes mellitus (diabetes, mellitus, DM) is a complex metabolic disorder, chronic hyperglycemia can cause the body organs and the emergence of more serious complications. The diabetic vascular complications associated with renal disease DM (diabetic kidney disease, DKD) and ischemic stroke the occurrence and genetic factors are closely related. In recent years, soluble epoxide hydrolase (soluble epoxide, hydrolase, sEH) in the pathogenesis of renal diseases especially DKD and ischemic stroke in the role is gradually paid more attention to the study of sEH inhibitors, and the knockout may become a new target for the treatment of ischemic stroke and DKD EPHX2. Rs751141 gene polymorphism encoding sEH (R287Q) can affect the activity of sEH and related to many clinical diseases, and DKD diabetes and ischemic stroke The association needs to be further studied. The research objective: 1. to investigate the EPHX2 polymorphism of rs751141 gene A allele is a protective factor for DM, DKD and vascular complications in ischemic stroke.2. study of EPHX2 rs751141 gene polymorphism of A alleles and sEH hydrolase activity and its molecular mechanism in DKD. Methods: Study on the correlation between 1.EPHX2 rs751141 gene polymorphism and vascular complications of type 2 DM: 1) study on the correlation between EPHX2 rs751141 gene polymorphism and DKD: 870 cases of type 2 DM patients were hospitalized patients in China-Japan Friendship Hospital from February 2015 to June 2016, including 406 cases of DKD patients (258 males, 148 females), the control group without diabetes nephropathy (Non-diabetic kidney disease, Non-DKD) in 464 patients (271 males, 193 females). Extracted peripheral blood DNA and SNP were detected by fluorescence probe method. By using the chi square test Method for analysis of genotype frequency and allele frequency and Hardy-Weinberg balance. Statistical validity analysis using the Quanto software version 1.2.4 software, all data using SPSS17.0 statistical software for processing, when P0.05, that there is a significant difference.2) correlation between ischemic stroke and EPHX2 polymorphisms of rs751141 gene and DM with 626 cases of type 2 DM patients China-Japan Friendship Hospital from February 2015 to June 2016. The patients with DM in patients with ischemic stroke in 236 cases (male 127 cases, female 109 cases), the control group of DM patients without ischemic stroke in 390 cases (241 males, 149 females). The detection method, data processing and statistical analysis with 1) the relationship between.2.EPHX2 polymorphism and sEH hydrolase activity and molecular mechanism of DKD involved in the study: 1) different mutant hydrolase activity and its relationship with sEH type sEH: the recombinant plasmid cDNA as template, root According to the GeneBank EPHX2 mRNA CDS sequence primers were designed using p-UCT DNA connection kit and a point mutation induced point mutations in the wild type on the basis of a total construction of 4 single point mutations and 3 double mutation recombinant plasmid and subcloned into eukaryotic expression vector pcDNA3.1/V5-His-A. by Lipofectamine2000 transfection reagent 8 different types of sEH recombinant plasmid EPHX2/pcDNA3.1/V5-His (WT) EPHX2/R287Q/pcDNA3.1/V5-His (R287Q), EPHX2/R287Q/R103C/pcDNA3.1/V5-His (R287Q+R103C), EPHX2/C154T/pcDNA3.1/V5-His (C154T), PHX2/K55R/pcDNA3.1/ V5-His (K55R), EPHX2/R103C/pcDNA3.1/V5-His (R103C), EPHX2/K55R/R103C/pcDNA3.1/V5-His (K55R+R103C), EPHX2/K55R/C154T/pcDNA3.1/V5-His (K55R+C 154T) and pcDNA3.1/V5-His-A (negtive control, NC empty vector) was transfected into HK2 cells, and transfection green fluorescent protein (green fluorescent, protein, GFP) The recombinant plasmid tag, the transfection efficiency was observed under fluorescence microscope to detect the expression of Western fusion protein Blot. The recombinant plasmid was transfected into HK2 cells, and it can be divided into two groups, one group of cell culture 11,12-EET added plenty of liquid, the other group added 11,12-EET and sEH inhibitor TPPU.ELISA was used to detect the cell the content of 11,12-DHET in culture medium, using t test comparison of type sEH hydrolysis activity of different recombinant plasmids and whether there are differences between the effects of TPPU on the enzymatic activity of R287Q mutant recombinant plasmid.2) participated in the study of molecular mechanism of DKD: the successful construction of WT group, R287Q group and NC group of mutant recombinant plasmids were transfected into HK2 cells each, divided into two groups, a group of cell culture supernatants harvested after transfection of 48h, RNA and protein, another group after transfection of 24h 11,12-EET cultured cells cultured on harvest Clearly, RNA and protein detection, NO, IL-17A, IL-1 and other inflammatory cytokines, RT-PCR detection of eNOS, IL-17A, expression of PI3K/AKT signaling pathway protein IL-6 and IL-1 beta mRNA expression level and Western blot method. Results: the correlation between 1.EPHX2 rs751141 gene polymorphism and vascular complications of type 2 DM: 1) EPHX2 rs751141 gene Study on the correlation between polymorphism and DKD results: Non-DKD group rs751141 A allele frequency was significantly higher than that of DKD group (P0.01). The correction DKD related risk factors, the additive and recessive genetic model A allele has a lower risk of DKD (OR=0.68,95%CI=0.52-0.88, P0.01; OR=0.28,95%CI=0.14-0.60, P0.01). The results show that in high homocysteine, in the correction of DKD related risk factors, three kinds of genetic models of A allele carriers had relatively low risk of DKD (P0.01, P0.05 and p0.0 5).2) EPHX2rs751141 gene polymorphism and ischemic stroke DM correlation research results: DM without ischemic stroke EPHX2 rs751141 A allele frequency was significantly higher than that of DM with cerebral ischemic stroke (P0.05). The related risk factors after correction, the additive and dominant genetic model, A allele carriers with ischemic stroke lower risk (OR=0.72,95%CI=0.55-0.97, P0.05; OR=0.67,95%CI=0.48-0.95, P0.05) on the molecular mechanism of the relationship between the.2.EPHX2rs751141 polymorphism of A alleles and sEH hydrolase activity in DKD: 1) and the relationship between different types of recombinant plasmid sEH and sEH hydrolase activity: successfully constructed 1 kinds of wild type WT and 7 the mutant recombinant plasmids (R287Q, R287Q+R103C, C154T, K55R, R103C, K55R+R103C, K55R+C154T), and establish a high expression level of 11,12-DHET HK-2. The recombinant plasmid of R287Q group was significantly lower than that of WT Group (P0.01); the recombinant plasmid of C154T group was significantly higher than WT group (P0.05). Cell culture medium added 11,12-EET TPPU, could significantly decrease the content of 11,12-DHET to basic level.2) inflammatory cytokines and signaling pathways: detection of mutant R287Q cells supernatant NO level, IL-17A level and IL-1 levels were lower than those of group WT (P0.05). Compared with WT group, WT group, inflammatory cytokines in cultured with 11,12-EET decreased, but still higher than the accession to the 11,12-EET mutant R287Q group.RT-PCR results were also found in the R287Q group at eNOS, IL-17A, IL-6 and IL-1 P mRNA expression level was lower than that of WT group compared with WT group, the expression level of WT group the inflammatory factors of mRNA cultured with 11,12-EET decreased, but still higher than the accession to the 11,12-EET mutant R287Q group. NC group were measured using Western blot method, WT group and R287Q group group R287Q protein through regulation of PI3K/AKT signaling The way to reduce DKD inflammation. Conclusion: the 1.EPHX2rs751141 polymorphism of A allele of DM DKD and vascular complications of ischemic stroke have protective effects, suggesting that the site may be involved in the occurrence and development of.2. DM and vascular complications in vitro, the recombinant plasmid of R287Q mutant compared with wild type WT has 11,12-EET hydrolysis ability low. R287Q mutant compared with wild type WT have lower levels of inflammation, exogenous 11,12-EET can reduce the level of inflammation in WT group.A allele by the possible protective effect of molecular mechanism of PI3K/AKT signaling pathway is involved in DKD.

【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.2

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6 韓新生;急性缺血性腦卒中患者Cathepsin S/Cystatin C水平與動脈斑塊性質(zhì)及短期預(yù)后關(guān)系的研究[D];鄭州大學(xué);2014年

7 柏盈盈;內(nèi)皮祖細(xì)胞和p38 MAPK抑制劑聯(lián)合治療糖尿病小鼠缺血性腦卒中及其影像學(xué)評價[D];東南大學(xué);2015年

8 金鑫;膽堿對缺血性腦血管新生的影響及其藥理學(xué)機(jī)制研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

9 孟沖;關(guān)于CYP4F2基因rs2108622位點(diǎn)多態(tài)性不同遺傳模式下與缺血性腦卒中關(guān)系的meta分析[D];山東大學(xué);2016年

10 朱曉巖;miRNAs、MTHFR基因多態(tài)性與中國漢族人群缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)研究[D];青島大學(xué);2016年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王新民;青年缺血性腦卒中相關(guān)因素分析[D];大連醫(yī)科大學(xué);2007年

2 余德標(biāo);“扶正補(bǔ)土”針灸法結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練對缺血性腦卒中后平衡功能的影響研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

3 黃冰;基于干細(xì)胞的新型靶向復(fù)合生物基因載體的構(gòu)建與其對缺血性腦卒中的治療研究[D];浙江大學(xué);2015年

4 郭澤銘;血清尿酸水平與缺血性腦卒中TOAST分型的關(guān)系研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 馬亞新;Lokomat機(jī)器人對缺血性腦卒中患者下肢功能的影響[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

6 廖少欽;電針促進(jìn)缺血性腦卒中上肢功能恢復(fù)的DTI評價[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

7 劉麗娟;多模式MRI指導(dǎo)缺血性腦卒中超急性期靜脈溶栓治療的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 支曉東;支架預(yù)防顱內(nèi)動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中再發(fā)的長期隨訪研究及危險因素分析[D];蘭州大學(xué);2015年

9 陳麗霞;載脂蛋白E基因多態(tài)性與缺血性腦卒中關(guān)聯(lián)研究[D];蘭州大學(xué);2015年

10 范玉佳;5-脂氧合酶激活蛋白基因啟動子區(qū)SNPs與缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)研究及初步功能鑒定[D];鄭州大學(xué);2015年

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本文編號：1562045