本文選題：高脂飲食　切入點：抗焦慮　出處：《南方醫(yī)科大學》2015年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：隨著社會的發(fā)展和人們生活水平的提高,人們的生活方式也在改變,每天大量攝入高能量、低營養(yǎng)的食物,造成肥胖的發(fā)病率逐年增高。肥胖癥是指由于遺傳和環(huán)境等因素的共同作用,導致機體能量代謝失衡,熱量攝入大于消耗,過剩的能量以脂肪的形式儲存下來,導致體重增加,進而危害機體健康的一種疾病。肥胖已成為一個全球性問題,肥胖癥患者在人群中的比例逐年增長。來自美國國家健康營養(yǎng)協(xié)會的調查,有69%的成年人處于肥胖或超重狀態(tài),食物攝入過剩和運動減少是造成它的風險因素。多項數據顯示,高脂飲食導致的肥胖不僅僅威脅自身的健康,同時對下一代的影響也是不可估量的。在西方國家,大多數的嬰兒都是在母親營養(yǎng)過剩、肥胖或者孕產期大量高脂食物攝入的環(huán)境下出生。隨著人們生活水平的提高,人們也漸漸意識到由高脂飲食造成的肥胖對下一代的影響,促進人們更加關注自身健康。當前已經有很多關于母親高脂飲食對下一代影響的研究,但鮮有父親高脂飲食對子代行為影響的研究。本實驗的目的不僅在于研究高脂飲食對動物本身行為學的影響,而且會探討父親高脂飲食對子代行為學表現的影響。肥胖不僅是一種代謝異常疾病,還是高血壓、糖尿病、心血管疾病、腦卒中、精神障礙等疾病的重要危險因素。國內外的多項研究已經證明對肥胖的預防,可以降低相關慢性疾病的發(fā)生。多年來,高脂飲食一直被用于肥胖、血脂異常和胰島素抵抗等研究,動物高脂飲食造成的代謝異�？梢员挥脕砟M人類機體代謝紊亂。大量的研究表明,高脂飲食及其導致的肥胖和中樞神經系統(tǒng)功能障礙有著緊密的聯系。高脂飲食和許多精神系統(tǒng)疾病的發(fā)生有關,有數據顯示,高脂飲食可以誘導神經炎癥和突觸可塑性損害,導致神經退行性變性和認知缺陷。大量的臨床數據顯示,高脂飲食及代謝障礙加速了人類老化的進程,改變大腦認知功能。有研究指出,高脂飲食可以增高淀粉樣多肽Aβ水平,而Aβ與阿爾茲海默病的發(fā)生密切相關。更有證據指出,胰島素代謝改變可能通過影響Aβ的合成和代謝來影響阿爾茲海默病的發(fā)生。還有研究者給予小鼠18周的高脂飲食(脂肪提供的能量占42%),水迷宮實驗結果指出高脂組小鼠的空間學習記憶相較于對照組顯著下降。高脂飲食除了損害動物的記憶認知外,還和抑郁癥密切相關,超重和肥胖的個體很可能發(fā)展為抑郁。有研究顯示,在實驗中給予大鼠9周的高脂飲食,糖水偏好實驗顯示高脂組大鼠有抑郁樣表現;另有研究者給予小鼠12周的高脂飲食(脂肪提供的能量占58%),在強迫游泳實驗中高脂組小鼠的不動時間顯著高于對照組,表現出抑郁樣行為。而在高脂飲食與焦慮的研究中,目前仍然沒有確切的結論。有研究結果顯示,高脂飲食和焦慮之間是相反的關系,Prasad給予8周齡大鼠一周的高脂飲食(脂肪提供的能量占90%),大鼠表現出抗焦慮樣行為。Cryan在實驗中,給予3周齡的小鼠12周的高脂飲食(脂肪提供的能量占45%),之后繼續(xù)給予小鼠慢性社交挫敗的干預(chronic social defeat stress),明暗場的結果顯示在慢性社交挫敗的干預下,高脂組表現出抗焦慮樣行為。然而還有科學家提出相反的結論,他們給予大鼠8周高脂飲食(脂肪提供的能量占35%),觀察到小鼠焦慮樣行為。Sharma在研究中,給予8周齡大的小鼠12周的高脂飲食(脂肪提供的能量占58%),曠場實驗和高架十字迷宮均顯示高脂組表現出焦慮樣行為。這些研究中,高脂飲食的成分和來源不同,高脂持續(xù)時間不同,以及高脂飲食開始時間不同,可能造成研究結果各異�；谝陨系难芯拷Y果,本實驗會深入探討不同時間高脂飲食和焦慮的關系。近年來的科學研究主要是通過給予動物高脂飲食來建立肥胖模型。為了探討高脂飲食和焦慮的關系,我們設計了如下實驗,選擇3周齡C57/B6J雄性小鼠,隨機分為兩組,高脂組和對照組,在動物房適應一周之后,分別給予高脂飼料和對照飼料,經過兩個月的高脂飲食,高脂組的體重明顯高于對照組,累積能量攝入也顯著高于對照組。此時測量小鼠胰島素水平和空腹血糖值,結果顯示高脂組小鼠血清中的胰島素含量顯著高于對照組;空腹血糖值也明顯高于對照組,已達到糖尿病標準。接下來我們來對高脂飲食小鼠進行焦慮樣行為的檢測。主要用曠場實驗(open field test)、高架十字迷宮實驗(elevated plus maze)、明暗場實驗(light-dark test)進行焦慮樣行為的檢測;在高架十字迷宮實驗中,我們發(fā)現在開臂中,高脂組的停留時間顯著高于對照組;同時在閉臂中,高脂組的停留時間明顯少于對照組。在明暗場實驗中,結果顯示相較于對照組,高脂組更偏好于呆在明場中,它的明場停留時間顯著高于對照組,暗場停留時間顯著低于對照組。高架十字迷宮和明暗場實驗均顯示高脂組表現出抗焦慮樣行為,提示高脂飲食兩個月可能有抗焦慮作用。為了研究高脂飲食在造成小鼠抗焦慮樣行為的同時,是否伴有小鼠抑郁樣或抗抑郁樣行為,我們進行了強迫游泳實驗。兩組小鼠的不動時間無明顯差異,說明高脂喂養(yǎng)兩個月且已有糖尿病表現的小鼠并未表現出抑郁樣行為,提示高脂飲食兩個月可能并未參與抑郁或抗抑郁樣行為的調控,或者高脂飲食兩個月時間還未達到造成抑郁樣行為的標準。為了研究高脂飲食是否會對小鼠恐懼記憶造成影響,我們設計了恐懼實驗。在條件性恐懼實驗中,兩組之間不動時間百分比并無顯著差異,提示高脂飲食兩個月可能并沒有對小鼠的恐懼記憶造成影響。父親高脂飲食是否對子代行為產生影響呢?為了探討父親高脂飲食對子代行為學的影響,本實驗采用高脂喂養(yǎng)兩個月的雄性小鼠與同齡的雌鼠進行交配(同齡的雌鼠用對照飼料喂養(yǎng)),得到子一代小鼠,給予子一代小鼠對照飼料,在它們兩月齡大時,進行動物行為學檢測。在高架十字迷宮實驗中,我們發(fā)現在開臂中,父親高脂飲食的子一代雄性小鼠的停留時間顯著高于對照組;在明暗場實驗中,結果顯示父親高脂飲食的子一代雄性小鼠進入明場的次數顯著高于父親對照飲食的子一代小鼠。這些結果提示我們父親高脂飲食的子一代雄性小鼠同樣表現出抗焦慮樣行為。此外,我們還想知道父親高脂飲食對子代抑郁樣行為和恐懼記憶是否有影響,我們繼續(xù)檢測了強迫游泳實驗和恐懼實驗。在強迫游泳實驗中,父親高脂飲食的子一代小鼠的不動時間和對照組無明顯差異,這個結果提示我們,父親高脂飲食可能并未參與子代抑郁樣行為的調控。在恐懼實驗中,小鼠在經過條件性恐懼訓練24小時后再次面對相同恐懼情景,此結果可以看出高脂組的不動時間有小于對照組的趨勢,但還未構成統(tǒng)計學差異,它提示我們父親高脂飲食可能對子一代恐懼記憶造成損害,但是需要擴大樣本量,進一步重復試驗;在給予聽覺暗示刺激后,父親高脂飲食的子一代小鼠的不動時間與對照組無顯著差異。該結果提示,父親高脂飲食可能對子一代小鼠的恐懼記憶功能具有損害作用,但是需要進一步重復實驗。為了進一步探討高脂飲食造成抗焦慮樣行為的原因,我們設計了如下實驗。急性分離小鼠全腦,取中央前額葉皮層、海馬、杏仁核三個腦區(qū),進行western-blot檢測。有研究指出,抑郁癥、焦慮癥的發(fā)生可能與神經遞質的異常調節(jié)有關。某些藥物如5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)被用于抗焦慮的治療。單胺氧化酶(MAO)是催化單胺類物質氧化脫氨反應的酶,MAOA的主要底物有5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素,在機體內催化它們氧化脫氨。5-羥色胺經MAOA的氧化脫氨后,生成產物5-羥吲哚乙酸。本實驗中,高脂飲食2個月的小鼠表現出抗焦慮樣行為。選取中央前額葉皮層、海馬、杏仁核三個腦區(qū)進行MAOA蛋白水平的檢測,發(fā)現高脂組小鼠杏仁核MAOA的表達量相較于對照組明顯下降,中央前額葉皮層和海馬無明顯差異。以上結果提示,杏仁核的MAOA下調,其下調是否是高脂飲食抗焦慮的機制,值得進一步研究。為了探討不同時間高脂飲食和焦慮的關系,我們將會繼續(xù)針對多個時間點來探討小鼠抗焦慮樣行為,分別給予8周齡雄性小鼠高脂飲食一個月和三個月,用曠場實驗、高架十字迷宮、明暗場實驗檢測小鼠焦慮樣行為。結果顯示,高脂一個月的小鼠已經有抗焦慮樣表現,而等到高脂飲食三個月時,小鼠抗焦慮樣表現消失。Sirtuinl(SIRT1)是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸輔酶的去乙酰化酶,有研究指出,SIRT1通過激活MAOA基因轉錄來降低腦中5-HT的水平,從而來調節(jié)焦慮。我們在一個月高脂飲食的小鼠中發(fā)現,中央前額葉皮層SIRT1蛋白表達量下降,該結果提示高脂飲食小鼠抗焦慮樣行為是否與大腦中央前額葉皮層SIRT1蛋白的表達量下降有關。為了研究SIRT1與抗焦慮樣行為的關系,我們腹腔注射SIRT1的激動劑RSV,動物行為實驗顯示,高脂飲食一個月小鼠表現出抗焦慮樣行為,RSV可以取消高脂組的抗焦慮樣行為。該結果提示我們SIRT1可能參與高脂飲食抗焦慮樣行為的調控。從以上的實驗結果中可以得出以下結論:1.青少年雄性小鼠(4周齡)高脂飲食兩個月表現出抗焦慮樣行為,其子一代雄性小鼠出現抗焦慮樣行為。高脂飲食兩個月的小鼠杏仁核單胺氧化酶A減少。2.成年雄性小鼠(8周齡)高脂飲食一個月出現抗焦慮樣行為表現;高脂飲食三個月小鼠抗焦慮樣行為消失。3.高脂飲食一個月小鼠中央前額葉皮層SIRT1減少,腹腔注射SIRT1激動劑白藜蘆醇可以取消高脂飲食誘導的抗焦慮樣行為。高脂飲食三個月小鼠中央前額葉皮層SIRT1沒有變化。
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【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R589.2

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本文編號：1557367