本文關(guān)鍵詞： Betatrophin 2型糖尿病 胰島素抵抗 關(guān)聯(lián)性分析 Betatrophin 胰島素抵抗 胰島素 PI3K/Akt　出處：《華中科技大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景及目的 根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation, IDF)的數(shù)據(jù)顯示,目前全球有382百萬(wàn)人患有糖尿病,預(yù)計(jì)這個(gè)數(shù)字到2035年將達(dá)到592百萬(wàn)人。 迄今研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病(Type2diabetes, T2D)以一系列代謝紊亂為特點(diǎn),主要包括胰島素抵抗(Insulin resistance, IR)和胰島p細(xì)胞功能受損。在正常生理?xiàng)l件下,正常血糖的維持依靠胰島素敏感性和胰島素分泌之間的平衡。當(dāng)胰島素敏感性下降時(shí),胰島素分泌增加以維持正常血糖。當(dāng)攝入熱量過(guò)多而身體缺乏運(yùn)動(dòng)引起胰島素抵抗時(shí),一旦代償?shù)囊葝u素分泌不足夠滿足機(jī)體對(duì)胰島素的需求,胰島β細(xì)胞超負(fù)荷工作引起p細(xì)胞功能衰竭,最終導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。 以往研究證實(shí),胰島素抵抗引起的代償性的β細(xì)胞增生和分泌功能增強(qiáng)很可能是通過(guò)循環(huán)中的某些生長(zhǎng)因子來(lái)介導(dǎo)的。因此,在過(guò)去幾十年,已有大量研究旨在識(shí)別這些可以調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞數(shù)量和分泌功能的循環(huán)因子,希望可以為治療糖尿病提供新策略。腸道來(lái)源的腸促胰島素,比如胰高血糖素樣肽-1(glucogon-like peptide-1,GLP-1)；肌肉來(lái)源的肌肉激素,比如白介素-6,巨噬細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子和脂肪細(xì)胞來(lái)源的脂肪因子,比如瘦素(leptin)和脂聯(lián)素(adiponectin),都被認(rèn)為是胰島β細(xì)胞再生療法的候選靶點(diǎn)。然而,由于這些因子作用的非特異性和有限的作用,他們的臨床應(yīng)用受到了限制。最近,哈佛大學(xué)干細(xì)胞研究所的研究人員利用一種能與胰島素受體結(jié)合的肽來(lái)誘導(dǎo)小鼠胰島素抵抗模型,發(fā)現(xiàn)由肝臟、白色脂肪組織以及棕色脂肪組織所分泌的一種肽類激素(Betatrophin)能夠特異性使胰島p細(xì)胞快速增殖。因此有望極大推動(dòng)新型糖尿病治療藥物的研發(fā)。 盡管betatrophin在動(dòng)物模型中可發(fā)揮顯著地抗糖尿病作用,但其生物學(xué)效應(yīng)的具體機(jī)制和作用模式并不清楚。而在2型糖尿病患者中,betatrophin體內(nèi)的變化及可能的作用仍然有待研究。因此,本研究的目的是探討外周血循環(huán)中betatrophin的表達(dá)水平在不同糖耐量狀態(tài)人群中是否具有顯著性差異以及是否與胰島素抵抗程度相關(guān)。 實(shí)驗(yàn)方法 我們分別納入了年齡、性別、體重指數(shù)和血脂等相關(guān)指標(biāo)相匹配的血糖正常人群(n=137)、僅有空腹血糖受損人群(n=69)、僅有糖耐量減低人群(n=120)和新診斷的2型糖尿病人群(n=112)進(jìn)行研究分析[2011-2012年中國(guó)2型糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究(the Risk Evaluation of cAncers in Chinese diabeTic Individuals:a lONgitudinal study,REACTION)的一部分人群]。所有研究對(duì)象血清中betatrophin的水平用ELISA(武漢伊艾博公司)測(cè)定。 結(jié)果 2型糖尿病患者血清中betatrophin的表達(dá)水平明顯升高,與血糖正常人群、僅有空腹血糖受損以及僅有糖耐量受損人群相比均具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(798.6±42.5vs.692.7±29.0, P0.05; vs.682.7±43.0, P0.05; vs.646.8±34.3pg/ml,P0.01)。在所有人群中,校正了年齡,性別,體質(zhì)指數(shù)和血脂水平等相關(guān)因素后,betatrophin表達(dá)水平與穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)正相關(guān)(偏相關(guān)系數(shù)r=0.11)；與定量胰島素敏感性指標(biāo)(QUICKI)(偏相關(guān)系數(shù)r=-0.11),Gutt胰島素敏感指數(shù)(ISIG)(偏相關(guān)系數(shù)r=-0.12)和Matsuda胰島素敏感指數(shù)(ISIM)(偏相關(guān)系數(shù)r=-0.11)呈負(fù)相關(guān)。 結(jié)論 血清betatrophin水平在2型糖尿病患者中明顯升高,且與胰島素抵抗指數(shù)相關(guān)。 研究背景及目的 Betatrophin也稱為ANGPTL8, TD26, RIFL, C19orf8和Lipasin,作為一個(gè)具有潛在促胰島p細(xì)胞再生作用的明星分子,主要在人肝臟中表達(dá)�，F(xiàn)有研究表明betatrophin的水平與胰島素抵抗之間存在密切聯(lián)系。在多種胰島素抵抗的小鼠模型,比如db/db小鼠,ob/ob小鼠,妊娠期的小鼠以及用胰島素受體拮抗劑S961誘導(dǎo)的胰島素抵抗模型中均發(fā)現(xiàn)有betatrophin水平的升高。在人體研究中,我們發(fā)現(xiàn)血清betatrophin水平在2型糖尿病患者中是明顯升高的,與其他研究小組的結(jié)論一致。同時(shí),betatrophin水平也在有明顯胰島素抵抗的肥胖人群(成人及兒童和青少年)中是升高的。Betatrophin水平與胰島素抵抗呈正相關(guān),與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)。因此,大家普遍認(rèn)為betatrophin水平的升高是胰島素抵抗引起的一種代償反應(yīng)。但是胰島素抵抗在促betatrophin表達(dá)中的作用及其相關(guān)機(jī)制仍不清楚。 因此,在本研究中我們?cè)谡８渭?xì)胞系L02中構(gòu)建了多種胰島素抵抗模型并檢測(cè)不同模型中betatrophin的表達(dá),擬探討胰島素抵抗促betatrophin表達(dá)的作用及其相關(guān)機(jī)制。 實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果 (1)用腫瘤壞死因子-a(4ng/ml),白介素-1β(20ng/ml),地塞米松(1μM),棕櫚酸(500μM),高糖(33mmM)和高胰島素(10-6M)分別干預(yù)正常肝細(xì)胞系L02建立6種體外胰島素抵抗模型。流式檢測(cè)L02細(xì)胞對(duì)熒光標(biāo)記的葡萄糖(2-NBDG)的攝取率;Western Blot檢測(cè)Akt的磷酸化水平。6種胰島素抵抗模型均表現(xiàn)出受損的胰島素反應(yīng)(胰島素抵抗)：葡萄糖攝取率降低和Akt磷酸化減弱。 (2) ELISA檢測(cè)6種模型中L02分泌betatrophin的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)betatrophin的水平僅僅在高胰島素誘導(dǎo)的胰島素抵抗模型中升高。 (3)不同濃度的胰島素(0～10-5M)刺激L02細(xì)胞時(shí),低濃度的胰島素并不能刺激betatrophin的產(chǎn)生；只有當(dāng)胰島素濃度較高(10～6M以上)時(shí),作用于L02細(xì)胞才能引起betatrophin的表達(dá)增多。 (4)高濃度胰島素(10～6M)作用下引起的betatrophin水平的升高可以被胰島素信號(hào)通路PI3K/Akt特異性抑制劑LY294002所抑制。PI3K/Akt通路的激動(dòng)劑IGF-1可升高betatrophin水平,且升高的betatrophin水平可被LY294002所抑制。 (5)在人體中,我們收集了7例使用了外源性胰島素(±二甲雙胍)的2型糖尿病患者及與之年齡、性別、BMI和血脂水平相匹配的7例未使用外源性胰島素(±二甲雙胍)的2型糖尿病患者。ELISA檢測(cè)血清中betatrophin的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與未使用外源性胰島素的患者相比,使用了外源性胰島素的2型糖尿病患者體內(nèi)的betatrophin的水平是明顯升高的(785.5±117.8vs.240.1±53.0pg/ml,P0.01)。 結(jié)論 基于以上發(fā)現(xiàn),我們認(rèn)為高胰島素本身而非高胰島素誘導(dǎo)的胰島素抵抗促進(jìn)了betatrophin的表達(dá)。并且胰島素升betatrophin的作用是通過(guò)激活PI3K/Akt通路而調(diào)控的。
[Abstract]:Background and purpose of research
According to data from International Diabetes Federation (IDF), 382 million people worldwide are suffering from diabetes now, and the number is expected to reach 592 million by 2035.
So far the study found that type 2 diabetes mellitus (Type2diabetes, T2D) in a series of metabolic disorders, including insulin resistance (Insulin resistance, IR) and islet P cell function damage. Under normal physiological conditions, maintaining normal blood glucose on insulin sensitivity and insulin secretion balance. When the decreased insulin sensitivity, insulin in order to maintain normal blood glucose secretion. When excessive calorie intake and lack of physical exercise induced insulin resistance, compensatory insulin secretion once not enough insulin demand, islet beta cell overload caused by P cell failure, resulting in the incidence of type 2 diabetes.
Previous studies have shown that insulin resistance caused by compensatory beta cell proliferation and secretion increased probably by some growth factors in the circulation mediated. Therefore, in the past few decades, there has been a lot of research aimed at identifying these can adjust the number of beta cells and the secretion function of circulating factor, the hope can provide new strategy for the treatment of diabetes mellitus. Gut derived incretin, such as glucagon like peptide -1 (glucogon-like peptide-1, GLP-1); muscle derived muscle hormones, such as interleukin -6, fat cytokines from adipocytes and macrophages sources, such as leptin (leptin) and adiponectin (adiponectin), are considered is a candidate target for therapy of pancreatic islet beta cell regeneration. However, due to nonspecific factors and the limited role, their clinical application is restricted. Recently, Kazakhstan The Harvard Stem Cell Institute researchers using a combination of peptide and insulin receptor to induce insulin resistance in mice model, found by the liver, white adipose tissue and secretion of brown adipose tissue is a peptide hormone (Betatrophin) can specifically the rapid proliferation of pancreatic island P cell. It is expected to greatly promote the development of new drug treatment for diabetes.
Although betatrophin can play a significant role in the anti diabetic animal model, but the specific mechanism and mode of action of its biological effect is not clear. But in patients with type 2 diabetes, changes in betatrophin and the possible role remains to be studied. Therefore, the purpose of this study is to investigate the expression of betatrophin in peripheral blood in different glucose tolerance status in the crowd is there a significant difference and whether it was related to the severity of insulin resistance.
Experimental method
We included age, gender, body mass index and blood lipid index matched normal blood glucose group (n=137), the only people with impaired fasting blood glucose (n=69), impaired glucose tolerance only (n=120) and newly diagnosed type 2 diabetes (n=112) research the epidemiological study of [2011-2012 Chinese 2 years patients with type 2 diabetes cancer risk (the Risk Evaluation of cAncers in Chinese diabeTic Individuals:a lONgitudinal study, REACTION betatrophin) is a part of the population. All of the subjects in serum by ELISA (Wuhan eiaab company) were determined.
Result
The expression level of betatrophin in serum of patients with type 2 diabetes mellitus was significantly elevated and normal blood glucose, impaired fasting glucose only and only people with impaired glucose tolerance were compared with significant statistical difference (798.6 + 42.5vs.692.7 + 29, P0.05 + 43; vs.682.7, P0.05; vs.646.8 + 34.3pg/ml, P0.01). In all people, correction age, sex, body mass index and related factors of blood lipid levels, betatrophin expression levels and insulin resistance index (HOMA-IR) positive correlation (partial correlation coefficient r=0.11); and quantitative insulin sensitivity index (QUICKI) (partial correlation coefficient r=-0.11, Gutt) and insulin sensitivity index (ISIG) (partial the correlation coefficient r=-0.12) and insulin sensitivity index (ISIM) and Matsuda (partial correlation coefficient r=-0.11) were negatively correlated.
conclusion
The level of serum betatrophin was significantly higher in type 2 diabetic patients and was associated with the insulin resistance index.
Background and purpose of research
Betatrophin also known as ANGPTL8, TD26, RIFL, C19orf8 and Lipasin, as a potential star molecule of islet P cell regeneration promoting, mainly expressed in human liver. The current study shows that there is a close relationship between betatrophin levels and insulin resistance. Insulin resistance in mice model, such as db/db mice, ob/ob mice. Pregnant mice and induced by insulin receptor antagonist S961 and insulin resistance have elevated levels of betatrophin were found in the model. In human studies, we found that the serum betatrophin level in patients with type 2 diabetes is significantly increased, consistent with the results of other research groups. At the same time, the betatrophin level is also obvious insulin resistance obese people (adults and children and adolescents) is elevated levels of.Betatrophin were positively correlated with insulin resistance and insulin sensitivity. Sex is negatively correlated. Therefore, it is generally believed that the rise of betatrophin level is a compensatory response induced by insulin resistance. However, the role of insulin resistance in promoting betatrophin expression is still unknown.
Therefore, in this study, we constructed a variety of insulin resistance models in normal liver cell line L02, and detected the expression of betatrophin in different models. We intend to explore the effect of insulin resistance on betatrophin expression and its related mechanisms.
Experimental methods and results
(1) with tumor necrosis factor -a (4ng/ml), interleukin -1 beta (20ng/ml), dexamethasone (1 M), palmitic acid (500 M), high glucose (33mmM) and insulin (10-6M) were treated normal liver cell line L02 6 in vitro establishment of insulin resistance model. Flow cytometry L02 the cellular fluorescence labeled glucose uptake rate (2-NBDG); Western Blot Akt detection of phosphorylation of.6 in insulin resistance model showed impaired insulin response (insulin resistance): glucose uptake and phosphorylation of Akt decreased.
(2) ELISA detected the level of L02 secreting betatrophin in 6 models. It was found that the level of betatrophin increased only in hyperinsulinemia induced insulin resistance model.
(3) when different concentrations of insulin (0 ~ 10-5M) stimulate L02 cells, low concentration of insulin does not stimulate betatrophin production. Only when the concentration of insulin is higher than 10 ~ 6M, can the expression of betatrophin increase in L02 cells.
(4) the high concentration of insulin (10 ~ 6M) increased under betatrophin level can be caused by the insulin signaling pathway PI3K/Akt specific inhibitor LY294002 inhibited.PI3K/Akt pathway agonist IGF-1 can increase the level of betatrophin, and elevated levels of betatrophin can be inhibited by LY294002.
(5) in the body, we collected 7 cases of the use of exogenous insulin (+ metformin) in patients with type 2 diabetes and gender and age, BMI, and blood lipid level of 7 matched cases without the use of exogenous insulin (+ metformin) in type 2 diabetic patients with.ELISA detected in serum betatrophin levels results compared with no exogenous insulin in patients with type 2 diabetes patients in exogenous insulin betatrophin levels were significantly elevated (785.5 + 117.8vs.240.1 + 53.0pg/ml, P0.01).
conclusion
Based on the above findings, we believe that high insulin itself, rather than hyperinsulinemia induced insulin resistance, promotes the expression of betatrophin. Moreover, the role of insulin in promoting betatrophin is regulated by activating PI3K/Akt pathway.

【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R587.1

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8 段力園;津力達(dá)顆粒對(duì)高脂誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞胰島素抵抗影響的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

9 張東蛟;津力達(dá)對(duì)高脂誘導(dǎo)的胰島素抵抗ApoE基因敲除小鼠脂肪組織中脂代謝的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 李貴平;黃芪甲苷對(duì)高胰島素誘導(dǎo)人腎小球系膜細(xì)胞損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

本文編號(hào)：1548246