本文關(guān)鍵詞： FT-5 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素受體 AMPK KKAy小鼠 胰島素抵抗 脂肪肝 脂肪酸氧化　出處：《北京中醫(yī)藥大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：[目的]觀察輔助降糖顆粒(FT-5)與吡格列酮聯(lián)合用藥對KKAy小鼠糖脂代謝、胰島素抵抗能否起到減毒增效及其作用機(jī)制,為中西藥聯(lián)合應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù),為臨床用藥提供指導(dǎo)。[方法]采用隨機(jī)對照設(shè)計(jì),選取KKAy小鼠,6-8周,雌性,體重30-35g,70只,C57BL/6J小鼠喂養(yǎng)普通全價營養(yǎng)顆粒鼠飼料。KKay高脂喂養(yǎng)3周后,按照快速血糖180 mg/dL,血清甘油三脂200 mg/dL,血清總膽固醇150 mg/dL,體重在45-55 g,在以0.4 IU/kg注射胰島素40分鐘后血糖下降百分?jǐn)?shù)六因素分組。每組10只動物,分別為:①模型對照組(Con),每天灌胃給予等體積的ddH20;②FT-5組(H)組,每天灌胃給予FT-5 2.0g/kg;③聯(lián)合用藥組(P+FT-5),每天灌胃給予FT-5 2.0 g/kg和吡格列酮20mg/kg的混合液;④陽性藥組(PIO),每天灌胃給予吡格列酮溶液20mg/kg;⑤正常對照組(Nor),每天灌胃給予等體積的ddH2O。連續(xù)給藥7周后處死,取材。以FBG、口服葡萄糖耐量(OGTT)、胰島素耐量(ITT)、血胰島素(FINS)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評價糖代謝狀態(tài)和胰島素敏感性;以TG、TC和空腹血清游離脂肪酸(FFA)考察脂代謝狀態(tài);ELISA法測定血清TNF-α、IL-6和脂聯(lián)素水平;HE染色考察組織病理形態(tài)變化;以油紅染色考查脂肪肝水平;Real-Time PCR 檢測脂肪、肝臟中能量代謝相關(guān)基因表達(dá)水平;Western blot 檢測肝臟中與胰島素信號通路、能量代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)和磷酸化水平;以基因芯片考查基因變化及效應(yīng)基因富集通路,以大數(shù)據(jù)的方法揭示聯(lián)合用藥在基因表達(dá)層面的變化。[結(jié)果]與模型對照組相比,給藥7周后,FT-5單獨(dú)及與吡格列酮聯(lián)合給藥7周對KKAy小鼠攝食量沒有影響,吡格列酮單獨(dú)用藥則顯著提高KKAy小鼠體重,FT-5單獨(dú)及聯(lián)合用藥對KKAy小鼠體重沒有影響。FT-5單獨(dú)給藥對KKAy小鼠禁食血糖及非禁食血糖沒有明顯,而在FT-5聯(lián)合吡格列酮應(yīng)用中,無論是禁食血糖還是非禁食血糖效果都優(yōu)于單用吡格列酮。FT-5及吡格列酮單獨(dú)給藥和聯(lián)合用藥7周均可顯著降低KKAy小鼠的空腹血清TG水平。與FT-5單獨(dú)用藥相比,聯(lián)合用藥可進(jìn)一步顯著降低KKAy小鼠的空腹血清TG水平。吡格列酮單獨(dú)給藥7周可顯著升高KKAy小鼠的TC水平,而FT-5單獨(dú)和聯(lián)合用藥對KKAy小鼠空腹血清TC水平無明顯影響。FT-5聯(lián)合吡格列酮可改善OGTT和ITT異常,顯著降低胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR。吡格列酮單獨(dú)給藥可提高肝臟(TG、TC、FFA),從而加重KKAy小鼠脂肪肝水平,聯(lián)合用藥可降低肝臟脂類,從而顯著緩解應(yīng)用列酮列酮加重的脂肪肝病變,并且改善肝功能。在機(jī)制研究方面,FT-5組肝臟IRS-1絲氨酸307磷酸化顯著降低,同時肝臟中AMP激活蛋白激酶(AMPK)和乙酰輔酶A羧化酶(ACC)的磷酸化水平顯著升高。此外,吡格列酮在KKAy小鼠肝臟促進(jìn)脂肪合成抑制脂肪分解及脂肪酸氧化相關(guān)基因表達(dá),FT-5單獨(dú)及聯(lián)合吡格列酮用藥可促進(jìn)脂肪分解抑制脂肪合成,增加脂肪酸氧化。在基因芯片方面,無論是吡格列酮、FT-5及二者聯(lián)合用藥,均引起廣泛的涉及糖脂代謝、蛋白代謝等方面的基因變化。主要效應(yīng)基因也大多富集在代謝通路上,而聯(lián)合用藥作用更接近FT-5單獨(dú)用藥。[結(jié)論]FT-5單獨(dú)及聯(lián)合吡格列酮作用可增強(qiáng)吡格列酮改善KKAy小鼠糖脂代謝紊亂、肥胖和胰島素抵抗綜合征的作用,效果優(yōu)于吡格列酮單獨(dú)使用。FT-5對KKAy小鼠高脂血癥和肥胖的改善作用先于降糖作用,FT-5對胰島素抵抗和代謝性炎癥的改善可能是繼發(fā)于降脂和減重效應(yīng)。其可能作用機(jī)制在于FT-5可能通過激活adiponectin-AMPK轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò),促進(jìn)脂肪分解,抑制脂肪合成,誘導(dǎo)脂肪酸氧化相關(guān)基因表達(dá),直接或間接地,多重機(jī)制地改善KKAy小鼠的胰島素抵抗。FT-5與吡格列酮聯(lián)合使用,可以增強(qiáng)吡格列酮緩解系統(tǒng)胰島素抵抗作用,拮抗單用吡格列酮升高空腹血清膽固醇和甘油三酯,緩解吡格列酮給藥加重肝臟脂肪變性的副作用,其可能作用機(jī)制在于激活了脂聯(lián)素/AMPK/ACC通路。FT-5與吡格列酮聯(lián)合用藥對KKAy小鼠肝臟中影響最多的為代謝通路,以上研究結(jié)論表明中西藥聯(lián)合應(yīng)用具有減毒增效作用。
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【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1517520