發(fā)布時(shí)間：2018-02-02 13:44

  本文關(guān)鍵詞： 卡維地洛 糖尿病心肌病 AKT/XIAP PKCβ/p66shc caspase-3 細(xì)胞凋亡 氧化應(yīng)激 信號(hào)通路　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：近年來(lái),糖尿病的發(fā)病率明顯上升,糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)作為一個(gè)獨(dú)立于冠心病、心臟瓣膜病、高血壓病性心臟病的臨床疾病,主要表現(xiàn)為心肌收縮和舒張功能異常。目前DCM的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,主要與心肌能量代謝紊亂、炎癥、氧化應(yīng)激、鈣離子超載、細(xì)胞凋亡有關(guān),而其主要的病理表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、心室質(zhì)量/體質(zhì)量(心重指數(shù))增加、心肌間質(zhì)重構(gòu)及心肌纖維化。Firodaliso等研究表明,鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠早期(3天)即可出現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡現(xiàn)象,因此認(rèn)為氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化可能在DCM心室重塑及心力衰竭中起著十分重要的作用。和細(xì)胞增殖一樣,細(xì)胞凋亡也是受基因調(diào)控的精確過(guò)程。目前細(xì)胞凋亡的途徑主要有兩條,一是通過(guò)細(xì)胞膜上的死亡受體激活天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase),而另一條途徑是通過(guò)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的線粒體途徑釋放細(xì)胞因子,細(xì)胞因子可激活caspase,降解細(xì)胞內(nèi)的重要蛋白質(zhì),從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此,caspase-3作為細(xì)胞凋亡的標(biāo)志物,在各種因素啟動(dòng)的凋亡程序中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用,是參與凋亡的caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最終效應(yīng)因子,抑制caspase-3的活性或功能可抑制細(xì)胞凋亡。AKT也稱蛋白激酶B(protein kinase B,PKB),可誘導(dǎo)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化,通過(guò)上調(diào)抗凋亡基因和下調(diào)凋亡基因的表達(dá),從而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制,促進(jìn)細(xì)胞存活。在新發(fā)現(xiàn)的抗凋亡蛋白家族中,X連鎖凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP)蛋白是目前已知最強(qiáng)的凋亡抑制因子,可直接抑制caspase從而的保護(hù)細(xì)胞免受各種凋亡刺激。而AKT能夠磷酸化XIAP的Ser87位點(diǎn),使其免于被泛素化及降解,穩(wěn)定在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá),起到抑制凋亡作用。銜接蛋白p66shc可參與細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),調(diào)控細(xì)胞內(nèi)線粒體活性氧ROS的產(chǎn)生并介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。諸多研究表明,p66shc參與了心血管疾病、糖尿病等疾病的發(fā)生、發(fā)展。另外,p66shc的磷酸化是由體內(nèi)PKCβ的激活調(diào)節(jié)的。PKCβ/p66shc信號(hào)通路參與小腸缺血再灌注損傷介導(dǎo)的多臟器損傷的病理生理過(guò)程�？ňS地洛作為第三代β-受體阻滯劑,既能阻滯β1、β2受體,還能阻滯α1受體,同時(shí)具有抗氧化、清除氧自由基、減輕心室重構(gòu)、抑制心肌纖維化、抑制細(xì)胞凋亡的作用�？ňS地洛對(duì)糖尿病心肌病患者可能具有保護(hù)作用,其具體機(jī)制尚未完全闡明,可能與細(xì)胞內(nèi)多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。為證明該假設(shè),本研究1)臨床觀察卡維地洛對(duì)糖尿病心肌病患者的療效;2)應(yīng)用糖尿病心肌病大鼠動(dòng)物模型,和體外高糖誘導(dǎo)的H9C2心肌細(xì)胞模型,觀察卡維地洛對(duì)心肌炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、膠原代謝、AKT/XIAP信號(hào)通路及PKCβ/p66shc線粒體氧化應(yīng)激信號(hào)通路等的影響,為治療糖尿病心肌病提供新的理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。第一部分卡維地洛對(duì)糖尿病心肌病患者代謝、炎癥反應(yīng)及心功能的影響目的:卡維地洛對(duì)糖尿病心肌病患者心功能的影響及機(jī)制方法:選擇2014年9月至2016年9月于唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)科及內(nèi)分泌科收治的糖尿病心肌病患者共90例,均符合診斷標(biāo)準(zhǔn),其中男性50例,女性40例,年齡35-65歲,平均年齡45.6歲,采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法隨機(jī)分為卡維地洛治療組(n=50例)和對(duì)照組(n=40例)。對(duì)照組采用常規(guī)治療,卡維地洛治療組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上加用卡維地洛(達(dá)力全,羅氏制藥)3.125 mg2/日口服2周,2周后如果無(wú)明顯的心衰加重表現(xiàn),改為6.25 mg2/日口服,繼續(xù)口服2周,如仍無(wú)心衰加重表現(xiàn),再繼續(xù)口服8周。兩組在開(kāi)始治療前及治療后12周,應(yīng)用ELISA法分別檢測(cè)血清hsCRP、TNF-α、NT-proBNP(N-terminalpro-B-type natriuretic peptide,氨基末端B型腦鈉肽前體)、空腹血糖、總膽固醇及甘油三酯水平,應(yīng)用心臟超聲檢測(cè)左室舒張末期(LVEDd)及收縮末期內(nèi)徑(LVEDs)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF),通過(guò)6分鐘步行距離實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)定患者的運(yùn)動(dòng)耐力。結(jié)果:1生化指標(biāo)的改變:兩組治療前后相比:空腹血糖、總膽固醇及甘油三酯水平無(wú)顯著差異(P0.05),且卡維地洛治療12周后,治療組與對(duì)照組相比上述生化指標(biāo)仍無(wú)顯著差異(P0.05)。2心臟功能的變化:兩組治療后左室舒張末期內(nèi)徑、收縮末期內(nèi)徑、NT-proBNP水平均較治療前明顯減低(P0.05),且治療組與對(duì)照組相比減低更顯著(P0.05);兩組左室射血分?jǐn)?shù)均較治療前顯著升高(P0.05),且治療組與對(duì)照組相比升高更明顯(P0.05)。卡維地洛治療組6分鐘步行距離(577.40±80.13)m,較治療前(292.95±34.12)m有所改善(P0.05),與對(duì)照組(456.32±30.09)m相比有顯著差異(P0.05),對(duì)照組自身治療前后對(duì)比6分鐘步行距離也有顯著差異(296.68±21.79)m vs(456.32±30.09)m(P0.05)。3炎癥指標(biāo)的改變:兩組治療前后相比血清hsCRP、TNF-α水平明顯減低(p0.05),且治療組與對(duì)照組相比減低更顯著(P0.05);結(jié)論:卡維地洛應(yīng)用于糖尿病心肌病患者可以顯著改善患者心臟收縮與舒張功能,提高患者的活動(dòng)耐量,不影響患者血糖及血脂水平,其治療作用可能與卡維地洛能夠減輕心肌炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激、抑制心室重構(gòu)及細(xì)胞凋亡、減輕心肌纖維化有關(guān);第二部分AKT/XIAP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在糖尿病心肌病大鼠心肌病變中的表達(dá)及卡維地洛的干預(yù)研究目的:研究卡維地洛對(duì)糖尿病心肌病大鼠AKT/XIAP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響。方法:采用成年雄性WistarSD大鼠,通過(guò)高脂高糖飼料喂養(yǎng)聯(lián)合腹腔內(nèi)注射鏈脲佐菌素(STZ)的方法,制成2型糖尿病心肌病大鼠模型。12周后分成低劑量卡維地洛組(lmg/kg/d)、高劑量卡維地洛組(10mg/kg/d),應(yīng)用上述藥物每天給大鼠灌胃一次,健康對(duì)照組及模型組每天給予相同劑量的生理鹽水灌胃,連續(xù)給藥12周后,處死取材。超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVEDs)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。通過(guò)應(yīng)用光學(xué)顯微鏡及電子顯微鏡分別觀察健康對(duì)照組、糖尿病組大鼠心臟的組織形態(tài)學(xué)改變,從而確定糖尿病心肌病模型建立情況以及心肌炎癥浸潤(rùn)程度;通過(guò)生化法檢測(cè)血清IL-1β、TNF-α、空腹血糖、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)及NT-proBNP的含量以確定心肌的炎癥反應(yīng)及代謝、心功能方面的改變;用TUNEL染色觀察心肌細(xì)胞凋亡情況;用Masson及Vimentin染色了解心肌纖維化情況;應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)caspase-3的表達(dá);應(yīng)用Western bolt技術(shù)檢測(cè)AKT、p-AKT、XIAP、p-XIAP、caspase-3 及Ⅰ型膠原蛋白(Collgen Ⅰ)的表達(dá)。體外培養(yǎng)H9C2心肌細(xì)胞,分為正常對(duì)照組(NC,5.5mmol/LD-葡萄糖),高糖組(HG,33mmol/L D-葡萄糖),高糖+卡維地洛組(HG+Carv,33mmol/L D-葡萄糖+10μmol/L卡維地洛),應(yīng)用Western bolt技術(shù)檢測(cè)AKT、p-AKT、XIAP、p-XIAP、IL-1β、TNF-α、CollgenI 及 caspase-3 蛋白的表達(dá)。結(jié)果:1大鼠的一般情況比較:健康對(duì)照組(NC組)大鼠毛發(fā)光澤,精神狀態(tài)、進(jìn)食水情況及活動(dòng)度均較好,糖尿病模型組(DM組)大鼠通過(guò)高糖高脂飲食的喂養(yǎng)體重明顯增加,喂養(yǎng)到4周時(shí),體重已明顯高于對(duì)照組。4周時(shí)給予腹腔內(nèi)一次性注射鏈脲佐菌素(STZ),給藥2周后,DM組大鼠體重開(kāi)始下降,但在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)仍明顯高于Control組,但卡維地洛(Carv)治療組大鼠體重較DM組顯著增加(P0.05),但仍明顯低于NC高劑量卡維地洛(CarvH)組較低劑量組(CarvL)相比無(wú)顯著差異(P0.05);DM組大鼠應(yīng)用STZ后1周即出現(xiàn)多飲多食、多尿的癥狀,并且逐漸加重,同時(shí)出現(xiàn)毛發(fā)變得灰黃、精神萎靡、活動(dòng)度差的表現(xiàn)。Carv組與DM組相比上述癥狀無(wú)明顯改善;DM組大鼠心臟質(zhì)量/體質(zhì)量(HW/BW)明顯高于NC組(P0.05),Carv治療組與DM組相比(HW/BW)明顯減低(P0.05),且CarvH組與CarvL組相比差異更明顯(P0.05)。2大鼠的心肌組織病理學(xué)改變:電鏡觀察:NC組心肌細(xì)胞肌節(jié)結(jié)構(gòu)(明帶、暗帶、Z線、M線)清晰可見(jiàn),細(xì)胞連接閏盤(pán)結(jié)構(gòu)清楚,肌束間線粒體縱行排列且膜結(jié)構(gòu)完整;DM組部分肌絲、肌節(jié)溶解、斷裂,閏盤(pán)間隙消失,線粒體腫脹、部分消失、部分固縮,心肌間質(zhì)膠原沉積、毛細(xì)血管內(nèi)皮腫脹;Carv組心肌組織改變介于DM組和NC組之間,心肌病變較DM組明顯減輕,間質(zhì)膠原沉積較少,毛細(xì)血管基底膜增厚減輕。HE染色:切片上可見(jiàn)DM組大鼠心肌細(xì)胞肥大且不規(guī)則、細(xì)胞排列紊亂、心肌細(xì)胞間質(zhì)及細(xì)胞外基質(zhì)增多、成纖維細(xì)胞增多;NC組:大鼠心肌細(xì)胞排列整齊、可見(jiàn)少量成纖維細(xì)胞、結(jié)構(gòu)清晰;Carv組心肌細(xì)胞較DM組排列更規(guī)則,肌纖維變性較輕,纖維組織增生明顯減少。通過(guò)電鏡及HE染色觀察DM組大鼠糖尿病心肌病模型成功建立。3大鼠心功能的改變:實(shí)驗(yàn)?zāi)?與NC組相比,DM組大鼠左室舒張末期內(nèi)徑(LVIDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVIDs)均明顯增加(P0.05),EF值明顯下降(P0.05);而Carv低、高劑量預(yù)處理后LVIDd、LVIDs均明顯降低(P0.05),EF值明顯升高(P0.05),差異顯著;Carv高劑量組與低劑量組相比LVIDd、LVIDs數(shù)值均有所減低,EF有所升高,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與NC組相比,DM組大鼠血漿NT-proBNP水平較顯著升高(P0.05);Carv低、高劑量預(yù)處理后血漿NT-proBNP水平明顯下降(P0.05)且Carv高劑量與低劑量相比血漿NT-proBNP水平下降更明顯,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4生化指標(biāo)的改變:與NC組相比,DM組大鼠IL-1β、TNF-α表達(dá)水平均增加(P0.05)而予以Carv低、高劑量預(yù)處理后,治療組上述兩種指標(biāo)表達(dá)水平均明顯減低(P0.05),且高劑量組減低更明顯,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與NC組相比,DM組大鼠空腹血糖、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)水平均明顯升高(P0.05)。但Carv低、高劑量組與DM組三組空腹血糖、TG、TC水平無(wú)顯著差別,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5大鼠心肌細(xì)胞凋亡的改變:正常心肌細(xì)胞核呈藍(lán)色,TUNEL染色凋亡陽(yáng)性心肌細(xì)胞核呈棕黃色,在光鏡下計(jì)數(shù)5個(gè)高倍視野中凋亡陽(yáng)性心肌細(xì)胞核數(shù)目及占總細(xì)胞核數(shù)目的比例,求其均值得出細(xì)胞凋亡陽(yáng)性指數(shù)AI(Apoptosis Index)。與NC組相比,DM組AI數(shù)值明顯升高,Carv低、高劑量組與DM組相比AI數(shù)值均明顯下降且Carv高劑量組較Carv低劑量組相比下降更明顯,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Western Bolt結(jié)果顯示:與NC組相比,DM組大鼠caspase-3蛋白的表達(dá)水平明顯升高,Carv低、高劑量藥物干預(yù)后caspase-3蛋白表達(dá)水平明顯下降,,且Carv高劑量組較Carv低劑量組下降更明顯,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。免疫組化顯示:caspase-3以胞漿出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性反應(yīng),陰性對(duì)照除細(xì)胞核染成藍(lán)色外,胞漿內(nèi)無(wú)棕黃色反應(yīng)物。與NC組相比,DM組大鼠陽(yáng)性染色光密度積分明顯增高,Carv低、高劑量藥物干預(yù)后caspase-3陽(yáng)性染色細(xì)胞數(shù)明顯下降,且Carv高劑量組較Carv低劑量組下降更明顯,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。6大鼠心肌組織膠原的變化:Masson染色結(jié)果:NC組大鼠心肌細(xì)胞之間、血管周?chē)猩倭磕z原纖維;DM組大鼠心肌間質(zhì)膠原纖維增生明顯、排列紊亂、微血管纖維化明顯,膠原纖維呈紅色分布不均、相互連接成網(wǎng)狀;Carv低、高劑量預(yù)處理后大鼠心肌膠原纖維增生均明顯減輕,且Carv高劑量組膠原纖維增生減輕更明顯,更接近于NC組。Masson染色心肌膠原分?jǐn)?shù)(CVF1):與NC組相比,DM組CVF1數(shù)值明顯升高,Carv低、高劑量預(yù)處理后CVF1數(shù)值明顯下降,且Carv高劑量組與低劑量組相比CVF1數(shù)值下降更明顯,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Vimentin染色及Western Blot結(jié)果顯示:與NC組相比,DM組大鼠I型膠原蛋白的表達(dá)較NC組明顯增加(P0.05),I型膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)數(shù)值明顯升高,Carv干預(yù)后I型膠原蛋白的表達(dá)明顯下降,CVF也明顯減低,且Carv高劑量組較低劑量組下降更明顯,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。7 Western Bolt結(jié)果顯示:與NC組相比p-AKT、p-XIAP蛋白在DM組中表達(dá)明顯下降(P0.05),Carv干預(yù)后上述兩者水平明顯升高(P0.05),且Carv高劑量組較低劑量組升高更明顯,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。但是AKT及XIAP水平在四組的表達(dá)無(wú)顯著差異(P0.05)。8 Western Bolt結(jié)果顯示:與NC組相比,HG組H9C2心肌細(xì)胞caspase-3、TNF-a、I型膠原蛋白及IL-1β的表達(dá)水平均明顯升高(P0.05),Carv藥物干預(yù)后上述蛋白的表達(dá)水平均明顯下降(P0.05);與NC組相比,p-AKT、p-XIAP蛋白在HG組中表達(dá)明顯下降,Carv藥物干預(yù)后上述兩者的表達(dá)水平均明顯升高,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。但是AKT及XIAP水平在三組的表達(dá)無(wú)顯著差異(P0.05)。其結(jié)果與體內(nèi)模型的結(jié)果相似。結(jié)論:卡維地洛能夠促進(jìn)AKT及XIAP的磷酸化,減輕糖尿病心肌病大鼠心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)、抑制心肌細(xì)胞凋亡及心肌纖維化、改善心臟功能。第三部分PKCβ/P66shc氧化應(yīng)激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在糖尿病心肌病大鼠心肌病變中的表達(dá)及卡維地洛的干預(yù)研究目的:研究卡維地洛對(duì)糖尿病心肌病大鼠PKCβ/p66shc線粒體氧化應(yīng)激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響。、方法:大鼠血漿丙二醛(MDA)采用硫代巴比妥酸反應(yīng)物顯色分光光度比色法。超氧化物歧化酶(SOD)采用黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶反應(yīng)顯色分光光度比色法測(cè)定;應(yīng)用Western bolt技術(shù)檢測(cè)大鼠心肌p-PKCβ 1、PKCβ1、p-PKCβ2、PKCβ2、p-p66shc、p66shc、caspase-3 蛋白的表達(dá)。體外高糖環(huán)境培養(yǎng)H9C2心肌細(xì)胞,模擬體內(nèi)模型,同第二部分,應(yīng)用Western bolt 技術(shù)檢測(cè) p-PKCβ 1、PKCβ1、p-PKCβ2、PKCβ2、p-p66shc、p66shc及caspase-3蛋白的表達(dá),應(yīng)用激光共聚焦技術(shù)檢測(cè)線粒體活性氧簇(ROS)的表達(dá)水平以及p-p66shc在線粒體內(nèi)的轉(zhuǎn)位率。結(jié)果:1大鼠癥狀體征、生化指標(biāo)的改變:HE染色、Masson染色、電鏡對(duì)超微結(jié)構(gòu)改變的觀察均同第二部分。2丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)檢測(cè)結(jié)果:體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與NC組相比,DM組大鼠MDA水平明顯升高,SOD水平明顯減低(P0.05);與DM組相比卡維地洛治療后MDA水平明顯降低、SOD水平顯著升高(P0.05),且CarvH與CarvL組相比上述改變更明顯,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。體外高糖環(huán)境培養(yǎng)H9C2心肌細(xì)胞的結(jié)果與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致。3 Western bolt 顯示:與 NC 組相比,DM 大鼠 p-PKCβ2、p-p66shc 及caspase-3蛋白表達(dá)水平均明顯升高(P0.05),Carv低、高劑量預(yù)處理后上述指標(biāo)均明顯下降(P0.05),且Carv高劑量組較低劑量組下降更明顯,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。但是p-PKCβ1、PKCβ1水平在四組的表達(dá)無(wú)顯著差異(P0.05)。體外高糖環(huán)境培養(yǎng)H9C2心肌細(xì)胞的結(jié)果與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似。4體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果:激光共聚焦結(jié)果顯示與NC組相比,HG組線粒體ROS生成顯著增加,p-P66shc線粒體轉(zhuǎn)位率明顯增加(P0.05),然而卡維地洛干預(yù)后H9C2心肌細(xì)胞線粒體ROS生成顯著減低,p-P66shc線粒體轉(zhuǎn)位率明顯下降,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:卡維地洛能夠抑制糖尿病心肌病大鼠PKCβ2/P66shc信號(hào)通路的激活,從而減輕糖尿病心肌病大鼠的氧化應(yīng)激以及心肌組織膠原的沉積以及纖維化程度,減輕細(xì)胞凋亡,起到保護(hù)糖尿病心肌病的作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R587.2;R542.2

【參考文獻(xiàn)】

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9 王越暉;蔡露;;糖尿病/肥胖相關(guān)的炎癥,心肌細(xì)胞死亡及心肌病(英文)[J];中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2006年06期

10 李紅輝;唐平;陳家林;劉恩波;李家富;何濤;;替米沙坦對(duì)糖尿病合并高血壓患者脂聯(lián)素及胰島素抵抗的影響[J];中國(guó)新藥雜志;2006年18期

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本文編號(hào)：1484653