本文關(guān)鍵詞： 男性 肥胖 睪酮 類(lèi)固醇激素合成快速調(diào)節(jié)蛋白(StAR) 芳香化酶 芳香化酶 雌激素 肥胖 生殖 睪酮　出處：《山東大學(xué)》2017年碩士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：[研究背景]目前研究發(fā)現(xiàn)超重和肥胖在全球范圍內(nèi)增長(zhǎng)迅速,男性肥胖會(huì)引起血清睪酮水平下降、精子發(fā)生受損和勃起功能障礙,最終導(dǎo)致男性不育癥。睪酮是雄性激素中最主要的類(lèi)固醇激素,它的合成主要在睪丸間質(zhì)細(xì)胞中,由睪丸中一系列的睪酮合成關(guān)鍵酶,如類(lèi)固醇激素合成快速調(diào)節(jié)蛋白(StAR)、細(xì)胞色素P450膽固醇側(cè)鏈裂解酶(P450scc)和3β-羥類(lèi)固醇脫氫酶(3β-HSD)在黃體生成素(LH)的刺激下生成。睪酮還能通過(guò)芳香化酶轉(zhuǎn)化成雌二醇,芳香化酶是體內(nèi)雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的限速酶,在男性中雌激素生物合成的主要部位是白色脂肪組織。芳香化酶的表達(dá)量可以隨著身體脂肪量的增加而增加,將更多地睪酮轉(zhuǎn)化成雌二醇,因此引起睪酮水平的降低,而增高的雌二醇能夠抑制下丘腦-垂體-性腺軸(HPT軸),進(jìn)一步降低血清睪酮的水平。在之前的相關(guān)研究中,往往忽略了肥胖男性睪酮轉(zhuǎn)化方面的作用,為了更深入的探討肥胖男性血清睪酮水平降低的影響因素,以便為肥胖相關(guān)的男性性腺功能減退癥提供新的靶向治療,我們進(jìn)行了相關(guān)研究。[目的]通過(guò)臨床研究和動(dòng)物試驗(yàn)分別觀察雄性睪酮水平與促性腺激素、睪酮的合成關(guān)鍵酶以及芳香化酶水平的關(guān)系,從睪酮的合成和轉(zhuǎn)化這兩個(gè)方面系統(tǒng)地分析在肥胖男性中睪酮水平降低的因素,為臨床的診療工作提供理論依據(jù)。[方法]對(duì)山東省濟(jì)南市翡翠郡社區(qū)的常住居民(居住時(shí)間≥ 5年)進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究,按照嚴(yán)格地納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后,共有302名男性(年齡25-45歲)納入分析。根據(jù)體重指數(shù)(BMI)分成正常體重組(18.5-23.9 kg/m2):96人,超重組(24-27.9 kg/m2):125人和肥胖組(≥28 kg/m2):81人。根據(jù)調(diào)查問(wèn)卷詢(xún)問(wèn)受試者的既往病史和用藥史,并測(cè)量身高、體重。在禁食12個(gè)小時(shí)后抽取空腹靜脈血,應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和空腹血糖(FBG)水平。血清總睪酮(TT)、雌二醇(E2)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、LH、卵泡刺激素(FSH)和空腹胰島素(FINS)水平用羅氏分析法檢測(cè),血清芳香化酶使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中選用雄性C57BL/6小鼠,分普通飲食組(ND)和高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖組(HFD)。喂養(yǎng)至16周時(shí)處死,留取小鼠睪丸和脂肪組織。小鼠血清性激素、芳香化酶和皮下脂肪組織中的芳香化酶水平用ELISA法檢測(cè)。小鼠睪丸中的睪酮合成關(guān)鍵酶,如StAR、P450scc和3β-HSD用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)試驗(yàn)(RT-PCR)檢測(cè)。[結(jié)果]男性超重組(4.84±1.42,ng/ml)和肥胖組(4.23±1.39,ng/ml)的血清睪酮水平比正常體重組(6.28±2.01,ng/ml;p= 0.00)的血清睪酮水平顯著降低。肥胖組(26.47±9.95,nmol/L)和超重組男性(31.25±12.8,nmol/L)血清SHBG水平比體重正常組男性低(43.16±18.73,nmol/L;p= 0.00)。以睪酮與雌二醇的比值(T/E2)作為芳香化酶的替代指標(biāo),超重組(0.175±0.777)和肥胖組(0.147±0.68)的T/E2比正常體重組(0.231±0.117;p= 0.231)顯著減少。BMI與空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、游離睪酮指數(shù)(FTI)正相關(guān),與血清總睪酮、T/E2、LH和SHBG水平負(fù)相關(guān)。多元線(xiàn)性回歸結(jié)果顯示血清總睪酮水平與LH水平正相關(guān),與BMI、FINS和年齡負(fù)相關(guān)。三組中芳香化酶沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,血清睪酮水平與芳香化酶也無(wú)相關(guān)性。在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠睪丸組織中,睪酮合成的關(guān)鍵蛋白(StAR)的表達(dá)水平與普通飲食組的小鼠相比顯著降低,P450scc和3β-HSD的表達(dá)水平無(wú)顯著變化。小鼠血清中芳香化酶水平的變化不明顯,而普通飲食組的小鼠腹部皮下脂肪組織中的芳香化酶水平升高。[結(jié)論]肥胖會(huì)導(dǎo)致青年男性胰島素抵抗、血清睪酮和SHBG水平降低,雄雌激素比例降低。男性血清LH水平能夠促進(jìn)睪酮的合成與釋放。肥胖男性睪酮水平下降主要與睪丸的合成功能降低有關(guān),芳香化酶水平在血清和脂肪組織無(wú)顯著意義。肥胖在全球范圍內(nèi)急劇增加,目前的研究發(fā)現(xiàn)肥胖與男性不育密切相關(guān)。雄激素缺乏、精子發(fā)生受損和勃起功能障礙是男性不育癥的主要特性。雄激素與雌激素的平衡對(duì)維持正常的男性生殖功能至關(guān)重要。芳香化酶是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的限速酶,可以存在于多種組織中。芳香化酶的表達(dá)量隨著體內(nèi)脂肪的量增加而增加,并可以導(dǎo)致更多的脂肪組織積累,從而形成一個(gè)惡性循環(huán)。脂肪組織中過(guò)多的芳香化酶活性會(huì)引起更多的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素,最終導(dǎo)致睪酮水平的下降和雌二醇水平的增加,這一機(jī)制是肥胖相關(guān)的男性不育癥的潛在原因。在男性生殖系統(tǒng)中,除了管周肌樣細(xì)胞,所有睪丸體細(xì)胞和生殖細(xì)胞都有芳香化酶的表達(dá)。研究的結(jié)果顯示芳香化酶在睪丸體細(xì)胞和生殖細(xì)胞中的作用是相反的。雌激素在睪丸體細(xì)胞中的作用主要是抑制,進(jìn)而降低睪酮水平和精子的產(chǎn)生;然而,芳香化酶已被觀察到能夠參與精子的獲能。高水平雌激素調(diào)節(jié)的總體效應(yīng)是抑制精子發(fā)生。芳香化酶抑制劑是一種有效的治療肥胖相關(guān)的性腺功能減退癥的措施,它能夠恢復(fù)正常的性激素水平以及改善精液參數(shù)。本文系統(tǒng)地介紹了芳香化酶的基本特點(diǎn)和提供了芳香化酶在男性生殖系統(tǒng)功能中的最新研究進(jìn)展。增加我們對(duì)芳香化酶在肥胖男性中作用的認(rèn)識(shí),有助于提出新的方法治療男性不育癥。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R589.2

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