本文關(guān)鍵詞：桑色素對(duì)雞溶菌酶淀粉樣纖維形成的影響　出處：《遼寧大學(xué)》2016年碩士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

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【摘要】：淀粉樣纖維由淀粉樣蛋白經(jīng)錯(cuò)誤折疊聚集形成,并沉積于體內(nèi)不同器官或組織中,所以稱(chēng)之為“蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病”。到目前為止,已經(jīng)證明有30多種蛋白所形成的淀粉樣纖維涉及到人類(lèi)淀粉樣疾病。這類(lèi)慢性退行性疾病包括阿爾茲海默癥、帕金森疾病、Ⅱ型糖尿病以及一系列的系統(tǒng)淀粉樣疾病。雖然不同蛋白質(zhì)的氨基酸序列及三級(jí)結(jié)構(gòu)會(huì)有差異,但在這些不同淀粉樣纖維形成過(guò)程卻發(fā)現(xiàn)了通有性質(zhì)。因此,基于不同種淀粉樣蛋白纖維具有相似結(jié)構(gòu),細(xì)胞毒性以及著色特性的特點(diǎn)使得研究發(fā)展針對(duì)淀粉樣疾病的通用治療方法成為可能。目前還沒(méi)有能夠完全治愈人類(lèi)淀粉樣疾病的方法,因此開(kāi)發(fā)研究有關(guān)淀粉樣疾病的防治方法和新型藥物迫在眉睫。近年來(lái)已經(jīng)有關(guān)于抑制淀粉樣纖維形成甚至于解聚淀粉樣前體的小分子的研究,大量研究顯示天然多酚類(lèi)小分子具有針對(duì)幾種淀粉樣蛋白形成淀粉樣纖維的抑制作用。天然多酚類(lèi)化合物是一種大量存在于食物和中草藥的植物化學(xué)物質(zhì),人們通過(guò)每日三餐的飲食即可獲得這些化合物。雞溶菌酶在序列和結(jié)構(gòu)上與導(dǎo)致系統(tǒng)性淀粉樣疾病的人溶菌酶具有高度的相似性,并且由于雞溶菌酶的易獲得和在體外高溫強(qiáng)酸條件下較易形成纖維的特性,從而使雞溶菌酶成為理解此類(lèi)疾病致病機(jī)制的經(jīng)典研究模型。本研究首次發(fā)現(xiàn)桑色素對(duì)雞溶菌酶這一經(jīng)典淀粉樣蛋白模型的纖維化具有顯著性抑制作用。熒光光譜檢測(cè)和計(jì)算機(jī)模擬結(jié)果顯示桑色素通過(guò)與雞溶菌酶p結(jié)構(gòu)域的聚集傾向區(qū)域相結(jié)合來(lái)穩(wěn)定蛋白分子的天然結(jié)構(gòu)從而抑制形成雞溶菌酶淀粉樣纖維。透射電子顯微鏡觀察證實(shí)了桑色素對(duì)雞溶菌酶纖維的形成具有濃度依懶性的抑制作用,其中還觀察到桑色素與雞溶菌酶共同孵育所形成的無(wú)定形聚集體隨著桑色素濃度的增加而變大,并通過(guò)MTT細(xì)胞毒性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)桑色素可以有效減少雞溶菌酶纖維對(duì)細(xì)胞形成的毒性。我們提出了一個(gè)可能的抑制機(jī)制,即一定濃度的桑色素可以通過(guò)與雞溶菌酶的凹槽相結(jié)合來(lái)穩(wěn)定雞溶菌酶的天然構(gòu)象,而當(dāng)桑色素超過(guò)這一濃度時(shí),未與雞溶菌酶結(jié)合的小分子會(huì)與蛋白表面相互作用,這樣一來(lái)桑色素逐漸替代了原本結(jié)合在雞溶菌酶表面的水分子,從而削弱了雞溶菌酶與水分子之間的相互作用。這個(gè)機(jī)制不僅使我們?cè)诜肿铀缴细玫乩斫馍Ｉ厝绾我种齐u溶菌酶淀粉樣纖維的形成,也對(duì)未來(lái)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)針對(duì)淀粉樣纖維形成的新型抑制劑具有一定的借鑒和指導(dǎo)意義。
[Abstract]:Amyloid fibers are formed by misfolding and aggregation of amyloid proteins and deposited in different organs or tissues of the body, so they are called "protein misfolding diseases." so far. More than 30 proteins have been shown to form amyloid fibers involved in human amyloid diseases. These chronic degenerative diseases include Alzheimer's disease and Parkinson's disease. Type 2 diabetes mellitus and a series of systemic amyloid diseases. Although the amino acid sequences and tertiary structures of different proteins may differ, they are found to be common in the formation of these different amyloid fibers. Different amyloid fibers have similar structures. The characteristics of cytotoxicity and chromaticity make it possible to develop a universal treatment for amyloid disease. There is currently no cure for human amyloid disease. Therefore, it is urgent to develop methods and new drugs for the prevention and treatment of amyloid diseases. In recent years, there have been studies on the inhibition of the formation of amyloid fibers and even the depolymerization of amyloid precursors. A large number of studies have shown that natural polyphenols have inhibitory effects on the formation of amyloid fibers against several kinds of amyloid proteins. Natural polyphenols are a large number of phytochemicals found in food and Chinese herbal medicine. These compounds can be obtained by eating three meals a day. Chicken lysozyme is highly similar in sequence and structure to the human lysozyme that causes systemic amyloid disease. And because of the easy to obtain chicken lysozyme and in vitro high temperature strong acid conditions easier to form fiber characteristics. So that chicken lysozyme became a classic model to understand the pathogenesis of this disease. This study first found that Morin has a significant inhibitory effect on the fibrosis of chicken lysozyme, a classical amyloid model. The results of spectrum detection and computer simulation show that mulberry pigment can stabilize the natural structure of protein molecule by combining with the aggregation tendency region of chicken lysozyme p domain and thus inhibit the formation of chicken lysozyme amyloid fiber. Microscopical observation confirmed that mulberry pigment had a concentration-dependent inhibitory effect on the formation of chicken lysozyme fiber. It was also observed that the amorphous aggregates formed by the co-incubation of mulberry pigments with chicken lysozyme increased with the increase of mulberry pigment concentration. MTT cytotoxicity test showed that Morin could effectively reduce the cytotoxicity of chicken lysozyme fibers. We proposed a possible inhibition mechanism. That is to say, mulberry pigment of a certain concentration can stabilize the natural conformation of chicken lysozyme by combining with the groove of chicken lysozyme, and when mulberry pigment exceeds this concentration, it can stabilize the natural conformation of chicken lysozyme. Small molecules that do not bind to chicken lysozyme interact with the surface of the protein, so mulberry gradually replaces the water molecules that were bound to the surface of the chicken lysozyme. Therefore, the interaction between chicken lysozyme and water molecules is weakened. This mechanism not only enables us to better understand how Morin inhibits the formation of chicken lysozyme amyloid fibers at the molecular level. It also has some reference and guidance significance for the future design and development of new inhibitors for amyloid fiber formation.
【學(xué)位授予單位】：遼寧大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R597.2

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本文編號(hào)：1437712