本文關鍵詞：糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠腦功能活動的錳離子增強磁共振研究　出處：《南方醫(yī)科大學》2016年碩士論文　論文類型：學位論文

  更多相關文章： 糖尿病神經(jīng)病理性疼痛 錳離子增強磁共振成像 大腦功能成像 功能磁共振 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 運動皮層抑制 大鼠

【摘要】：研究背景：糖尿病是一種常見的以高血糖為特征的代謝障礙性疾病,在全世界范圍內(nèi)患病數(shù)超過3億人。糖尿病高血糖狀態(tài)最常見的并發(fā)癥就是多發(fā)性感覺和運動神經(jīng)元病理性變性。統(tǒng)計調(diào)查顯示出現(xiàn)此類神經(jīng)病變的糖尿病人至少三分之一伴隨神經(jīng)病理性疼痛,這對患者的生活質(zhì)量造成極大的負面影響。神經(jīng)病理性疼痛是由于神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)損傷或功能障礙而引起的,以異常感覺為特征的神經(jīng)病變,表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、疼痛知覺改變、觸誘發(fā)痛和痛覺過敏等。傳統(tǒng)上認為疼痛性糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生是外周神經(jīng)系統(tǒng)的多種代謝或形態(tài)學病變所導致。既往許多研究已經(jīng)證明,這些改變與神經(jīng)病理性疼痛的癥狀具有密切的聯(lián)系。然而,外周神經(jīng)病理性病變學說并不能夠解釋糖尿病神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生發(fā)展的全部原因�，F(xiàn)有的藥理學治療方法都是通過靶向作用于外周神經(jīng)損傷機制或者僅僅針對癥狀而非機制治療,只能在一定程度上緩解疼痛的發(fā)生。目前沒有何一種藥物任能夠提供完全或長期的疼痛緩解,并且具有顯著的副作用。既往關于外周神經(jīng)系統(tǒng)的研究結果并非提示其功能病變機制單-孤立地作用于疼痛的產(chǎn)生。甚至,最近有研究直接指出中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂同樣會導致神經(jīng)病理性疼痛,認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)也參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展。通過放射自顯影成像技術,Paulson等人檢測糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠的大腦局部血流量,發(fā)現(xiàn)疼痛感覺識別系統(tǒng)通路,包括丘腦腹后外側核等神經(jīng)核團,神經(jīng)活動興奮性明顯升高。Cauda等人通過應用功能磁共振成像技術研究疼痛性神經(jīng)病變的糖尿病患者大腦神經(jīng)元網(wǎng)絡連接模式,他們發(fā)現(xiàn)疼痛中自發(fā)性疼痛部分是大腦神經(jīng)纖維異常功能連接的結果。近期更多相關的研究證實了丘腦腹后外側核等神經(jīng)核團出現(xiàn)了自發(fā)性神經(jīng)活動和高敏性的應激反應,導致中樞性疼痛信號的產(chǎn)生。除此之外,糖尿病病變中代謝以及微循環(huán)系統(tǒng)的功能異常能夠直接導致神經(jīng)系統(tǒng)損傷,加之這些病損是全身性的,尤其是在大腦內(nèi),對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷極有可能導致與疼痛相關的各種病理改變,所以糖尿病神經(jīng)病理性疼痛的中樞機制可能比既往的認識更加復雜。而在神經(jīng)病理性疼痛中樞機制的研究中,異常神經(jīng)功能及其傳導通路的研究是病理研究的基礎。但在神經(jīng)傳導過程中,病變核團的功能異常可在正常核團中傳遞,導致某一神經(jīng)通路或多組神經(jīng)通路整體顯示功能異常,如何從糖尿病神經(jīng)病理性疼痛相關神經(jīng)通路中辨別出特定大腦核團或區(qū)域的特定形式的功能異常是當前面臨的任務。而異常自發(fā)放電是神經(jīng)功能病變表現(xiàn)的一種重要形式。找到腦內(nèi)多發(fā)的異常自發(fā)放電核團,了解其在疼痛發(fā)生、調(diào)節(jié)和維持中的作用,有助于完善糖尿病神經(jīng)病理性疼痛中樞致痛機制,定位這些病變核團可為深入研究提供靶點并且有助于促進針對疼痛根本病因而非癥狀的新型療法或藥物的出現(xiàn)。且糖尿病多發(fā)的神經(jīng)病變及疼痛復雜的腦內(nèi)機制,提示腦內(nèi)參與疼痛發(fā)生和維持的功能異常核團可能不止一個。更近期的功能磁共振研究也顯示糖尿病神經(jīng)病理性疼痛患者邊緣系統(tǒng)和紋狀體多核團功能異常,甚至不能排除其中非正常疼痛通路中的病變核團自發(fā)放電易化疼痛發(fā)生和傳導的可能,所以有必要對腦內(nèi)核團進行更系統(tǒng)的研究,更全面的探討疼痛相關的異常功能表現(xiàn)核團或區(qū)域。目前研究中最常用的功能磁共振成像方法是血氧水平依賴功能磁共振成像技術。然而,對于本研究中糖尿病慢性持續(xù)性疼痛狀態(tài),該技術成像需要短時間內(nèi)快速的信號變化而非此種慢性的、持續(xù)進展性的神經(jīng)病理性疼痛,所以該實驗技術對于目前實驗并不合適。在本研究中,通過應用錳離子增強磁共振技術,無創(chuàng)性檢測糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠腦內(nèi)疼痛相關的興奮性增強核團或區(qū)域。該技術應用順磁性的錳離子作為磁共振增強劑,在清醒動物模型中通過系統(tǒng)給藥的方式一段時間之內(nèi),由于錳離子在神經(jīng)功能活動發(fā)生時候可以迅速進入激活的神經(jīng)元,但是細胞內(nèi)的清除期卻較長,導致在異常自發(fā)性活動誘導的大腦神經(jīng)功能區(qū)域內(nèi)不斷積聚,且縮短磁共振T1弛豫時間,從而使聚集錳離子的神經(jīng)區(qū)域磁共振表現(xiàn)為T1相高信號。除此之外,在當前研究中,通過延長增強劑作用時間,錳離子可以在激活的神經(jīng)細胞中持續(xù)增加聚集,這種增強劑的時間累積效應將更有助于捕捉到更細微、更瞬時的神經(jīng)細胞功能異常,尤其適用于本研究中這種非可控、難以預期的異常自發(fā)性神經(jīng)活動研究。目的：利用錳離子增強磁共振成像技術檢測糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠腦部特異性區(qū)域的異常功能活動,研究這些腦區(qū)異常功能活動與疼痛的關系。方法：1.糖尿病模型的制作糖尿病組大鼠通過一次性大量快速腹腔注射鏈脲佐霉素溶液(STZ,60mg/kg)制備Ⅰ型糖尿病大鼠,對照組大鼠予腹腔注射等量的檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液。通過造模后持續(xù)監(jiān)測大鼠空腹靜脈血糖濃度(≥16.7mmol/L)、體重、尿糖、尿量以及一般情況等指標判定模型的成功與否。2.糖尿病神經(jīng)病理性疼痛的測定糖尿病神經(jīng)病理性疼痛的程度評估通過測定觸覺疼痛變化來判斷。通過vonFrey hair刺痛系統(tǒng)機械性刺激大鼠后肢足底皮膚表面,采用Dixon的Up-Down測試方法去測量機械刺激縮足反射閾值,且其結果數(shù)值被利用于計算機械性縮足閾值。判定達到觸誘發(fā)疼痛標準為機械性縮足閾值小于或等于2.0g。根據(jù)觸覺誘發(fā)性疼痛的結果,糖尿病大鼠被分成兩組：神經(jīng)病理性疼痛組及無神經(jīng)病理性疼痛組。3.金屬錳離子的灌注在氣體麻醉的情況下,按照大鼠體重予100mg/kg氯化錳用藥劑量標準應用微量注射泵系統(tǒng)以2.08μmol/min(1.25 ml/h)的恒定速率持續(xù)通過鼠尾靜脈灌注濃度為l00mM的氯化錳溶液。所有灌注完畢的大鼠需在隔絕光線且絕對安靜的房間中獨立分籠飼養(yǎng)24小時。整個灌注錳離子的過程均在紅外燈光下完成。4.錳離子增強磁共振成像過程錳離子給藥后24小時,糖尿病大鼠通過鼻錐形管持續(xù)吸入異氟烷混合氣體麻醉的方式麻醉后被放置在磁共振儀上立體定位動物平臺上通過循環(huán)熱水毯系統(tǒng)維持體溫。大鼠頭部固定器通過活動齒桿和耳桿調(diào)節(jié)并固定位置在磁性平臺上。整個磁共振成像過程在配備有直徑為20cm的梯度線圈的德國Bruker公司生產(chǎn)的7.0T動物成像儀上完成。成像參數(shù)為：重復時間35ms,回波時間4ms,視野3cm*3cm*2.2cm,矩陣256*256*55,翻轉(zhuǎn)角為30度,累加次數(shù)為6次,沒有層間距。5.錳離子增強磁共振成像圖像數(shù)據(jù)處理首先對圖像進行配準和空間平滑。采用WistarRatMRI模板作為配準對象,把錳離子增強圖像往該模板上配準。然后兩組大鼠進行基于圖像體素的雙側Student's T檢驗,所有檢驗以p0.05作為統(tǒng)計學顯著性差異標準。T檢驗結果以p值的差異性大小直接投射到WistarRatMRI模板圖像上標注。6.圖像興趣容積區(qū)間分析根據(jù)上一步糖尿病神經(jīng)病理性疼痛組以及無神經(jīng)病理性疼痛組兩組大鼠大腦圖像基于體素的統(tǒng)計學T檢驗結果圖,對于這些特異性結構或區(qū)域,在兩組大鼠原始圖像上再進行興趣區(qū)容積區(qū)間(volume of interest, VOI)分析,從而量化對比其功能活動差異。同時測定每只大鼠自身顳肌興趣區(qū)容積區(qū)間體素強度作為參考,每個樣本測定的眾多興趣區(qū)容積區(qū)間的體素強度對比參考進行均一標準化處理后,再進行T檢驗。7.統(tǒng)計學方法實驗數(shù)據(jù)以均值±標準差(x±s)表示,數(shù)據(jù)均符合方差齊性及正態(tài)分布,兩樣本數(shù)據(jù)間比較均采用獨立樣本T檢驗,動物行為學前后數(shù)據(jù)比較采用配對樣本T檢驗,組間及組內(nèi)行為學數(shù)據(jù)的比較采用One-way ANOVA檢驗方式,全部數(shù)據(jù)均在SPSS19.0軟件上進行,所有數(shù)據(jù)以p值0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。結果：1.糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠存在顯著性功能活動增強的大腦區(qū)域,包括初級感覺皮層、次級感覺皮層、前扣帶皮層、腹內(nèi)側前額葉皮層、梨狀皮層、下橄欖核、杏仁核及島葉部分皮層。2.糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠存在顯著性功能活動抑制的大腦區(qū)域,包含初級運動皮層及次級運動皮層。3.在糖尿病神經(jīng)病理性疼痛及無痛兩組大鼠中,特異性區(qū)域的球狀興趣區(qū)容積區(qū)間體素強度檢驗結果顯示功能活動的差異性與圖像基于體素的檢驗結果相一致。結論：糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠在慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展過程中大腦特異性腦區(qū)具有異常的功能活動性變化。其中運動皮層的活動變化在糖尿病神經(jīng)病理性疼痛調(diào)控中扮演著重要的角色。本研究中發(fā)現(xiàn)并定位的特異性功能活動增強或減弱的區(qū)域,進一步驗證了糖尿病神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生中樞機制,深入研究這些腦區(qū)在糖尿病神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生發(fā)展中的作用及機制,將加深我們對于糖尿病神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生機制的認識,并有助于針對疼痛中樞神經(jīng)機制新療法的產(chǎn)生。
[Abstract]:Background : Diabetes mellitus is a common metabolic disorder characterized by hyperglycemia . The most common complication of diabetic neuropathy is the pathological degeneration of the peripheral nervous system . Objective : To evaluate the effect of manganese ion on diabetic neuropathic pain in diabetic rats . Results : 1 . In diabetic neuropathic pain rats , the brain regions , including primary sensory cortex , secondary sensory cortex , anterior buckle cortical layer , ventral medial frontal cortex , pyriform cortex , lower olive kernel , almond kernel and partial cortex of island .

【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R587.2

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本文編號：1425250