本文關(guān)鍵詞：下丘腦背內(nèi)側(cè)核神經(jīng)肽Y表達(dá)缺失對(duì)肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗的影響　出處：《鄭州大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景目前,肥胖的發(fā)病率越來越高,己經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題。肥胖在病理學(xué)上主要表現(xiàn)為脂肪變性,即脂肪細(xì)胞的增多和體積的增大,而且與2型糖尿病、心腦血管疾病、高血壓、骨質(zhì)疏松等代謝性綜合征的發(fā)生密切相關(guān),甚至其炎癥因子的副效應(yīng)使自身免疫性疾病進(jìn)一步惡化。追根溯源,胰島素抵抗是這些代謝綜合征的根本原因,傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為肌肉、脂肪和肝臟是胰島素作用的經(jīng)典靶點(diǎn)。但有證據(jù)表明在下丘腦-脂肪組織間存在相互聯(lián)系的神經(jīng)、激素信號(hào)通路,成為干預(yù)肥胖發(fā)生、發(fā)展以及胰島素作用的潛在靶點(diǎn)。下丘腦含有多種腦腸肽及脂肪因子受體,是保證攝食和能量平衡的重要部位。NPY是中樞最豐富的神經(jīng)介質(zhì)之一,其神經(jīng)元主要分布在弓狀核及背內(nèi)側(cè)核,是重要的促食欲信號(hào)。研究表明,下丘腦的神經(jīng)肽Y過表達(dá)可以造成大鼠肥胖表型,而低表達(dá)則促進(jìn)能量代謝,有助于減輕體重和維持機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài),促使白色脂肪向棕色脂肪轉(zhuǎn)化,阻止代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。在胰島素作用的外周組織,胰島素通過PI3K/Akt和MAPK/Erk兩條途徑來調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡和血糖穩(wěn)態(tài)。在中樞系統(tǒng),胰島素通過上調(diào)IRS-PI3K/Akt促進(jìn)Foxo-1的磷酸化,使下丘腦內(nèi)ARC內(nèi)的Ag RP和NPY(促食欲肽)分泌減少,同時(shí)增加POMC(抑食欲肽)的分泌,從而達(dá)到攝食減少、體重減輕。有研究指出NPY表達(dá)缺失能夠改善胰島素抵抗,那么NPY是否通過PI3K/Akt來改善胰島素抵抗,值得我們研究。同時(shí)有實(shí)驗(yàn)表明,NPY主要通過Y1、Y5受體調(diào)節(jié)機(jī)體能量穩(wěn)態(tài),而Y5受體更是在組織代謝方面較Y1受體表現(xiàn)了更強(qiáng)的控制能力,那么,神經(jīng)肽Y表達(dá)缺失是否通過Y5受體改善胰島素抵抗,以上問題值得進(jìn)一步研究。目的通過體構(gòu)建神經(jīng)肽Y(NPY)表達(dá)缺失的大鼠模型,觀察是否通過PI3K/Akt/GSK-3β改善脂肪組織的胰島素抵抗。同時(shí)觀察NPY表達(dá)缺失對(duì)3T3-L1脂肪細(xì)胞的葡萄糖消耗和攝取的影響,并進(jìn)一步探討Y5受體激動(dòng)劑(S-2367)及抑制劑(L-152,804)是否參與的脂肪細(xì)胞代謝紊亂的機(jī)制。實(shí)驗(yàn)方法1.下丘腦DMH NPY表達(dá)缺失對(duì)大鼠外周組織胰島素抵抗的影響并探討其機(jī)制利用帶有紅色熒光標(biāo)記(RFP)的重組腺相關(guān)病毒載體技術(shù)構(gòu)建DMH NPY表達(dá)缺失大鼠模型,以空病毒載體為對(duì)照組,并將大鼠分為高脂飲食與常規(guī)飲食。觀察體重增加值及攝食變化,同時(shí)利用糖耐量及高糖鉗夾實(shí)驗(yàn)檢測(cè)對(duì)胰島素抵抗的影響,運(yùn)用Ed U檢測(cè)β細(xì)胞增殖率,并檢測(cè)PI3K、Akt、GSK-3β和Y5受體的蛋白表達(dá)情況。2.NPY表達(dá)缺失對(duì)3T3-L1脂肪細(xì)胞的糖消耗及攝取的影響并探討其機(jī)制誘導(dǎo)分化3T3-L1脂肪細(xì)胞,并采用油紅O和WB對(duì)其進(jìn)行鑒定。以胰島素干預(yù)為陽性對(duì)照,空病毒載體干預(yù)為空白對(duì)照,檢測(cè)NPY表達(dá)缺失的腺相關(guān)病毒載體聯(lián)合Y5受體激動(dòng)劑(S-2367)及抑制劑(L-152,804)對(duì)3T3-L1脂肪細(xì)胞葡萄糖消耗和攝取的影響及可能存在的信號(hào)通路。結(jié)果1.與AAVsh CTL相比,DMH NPY表達(dá)缺失組大鼠攝食、體重增加值均減少,差異與對(duì)照組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);高糖鉗夾實(shí)驗(yàn)提示,與AAVsh CTL相比,GIR在實(shí)驗(yàn)組明顯增高;WB顯示脂肪組織的PI3K、Akt和GSK-3β的磷酸化在實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組顯著增高,差異與對(duì)照組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與AAVsh CTL相比,Ed U計(jì)數(shù)胰腺增值率在AAVsh NPY組降低了12.3%,但差異無意義(P0.05)。2.在3T3-L1脂肪細(xì)胞中,與AAVsh CTL和INS組相比,基礎(chǔ)和胰島素的葡萄糖消耗在高滴度的NPY的表達(dá)缺失組中顯著增加,葡萄糖攝取則顯著減少,差異與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,葡萄糖消耗和攝取在低滴度的NPY表達(dá)缺失組沒有出現(xiàn)上述改變,差異無意義(P0.05)。與AAVsh NPY組相比,AAVsh NPY+L-152,804組的葡萄糖消耗顯著增加,糖攝取顯著減少,PI3K、Akt和GSK3β的磷酸化水平顯著增加,差異與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),而AVsh NPY+S-2367組中的葡萄糖消耗顯著下降,糖攝取顯著增加,PI3K、Akt和GSK3β的磷酸化水平顯著降低,差異與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。但PI3K、Akt和GSK3β總蛋白在各組中沒有明顯變化,差異無意義(P0.05)。結(jié)論1.DMH外源性立體定位注射腺相關(guān)病毒可以長期穩(wěn)定地感染下丘腦背內(nèi)側(cè)核,表達(dá)穩(wěn)定且持久。2.下丘腦DMH NPY表達(dá)缺失通過促進(jìn)脂肪組織的PI3K、Akt和GSK3β的磷酸化水平改善胰島素敏感性,但并不促進(jìn)β細(xì)胞增生。3.NPY表達(dá)缺失通過Y5受體促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞的PI3K、Akt和GSK-3β的磷酸化從而改善血糖穩(wěn)態(tài)。
[Abstract]:Neuropeptide Y ( NPY ) is one of the most abundant nerve media in hypothalamus . Results 1 . Compared with AAVsh CTL , there was no significant difference between the glucose consumption and glucose uptake in 3T3 - L1 adipocytes ( P0.05 ) .

【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R589.2

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本文編號(hào)：1361573