本文關鍵詞：下丘腦背內側核神經肽Y表達缺失對肥胖導致的胰島素抵抗的影響　出處：《鄭州大學》2016年碩士論文　論文類型：學位論文

  更多相關文章： DMH NPY表達缺失 胰島素抵抗 葡萄糖攝取 葡萄糖消耗 PI3K/Akt/GSK-3β Y5受體

【摘要】：研究背景目前,肥胖的發(fā)病率越來越高,己經成為世界范圍內的公共衛(wèi)生問題。肥胖在病理學上主要表現(xiàn)為脂肪變性,即脂肪細胞的增多和體積的增大,而且與2型糖尿病、心腦血管疾病、高血壓、骨質疏松等代謝性綜合征的發(fā)生密切相關,甚至其炎癥因子的副效應使自身免疫性疾病進一步惡化。追根溯源,胰島素抵抗是這些代謝綜合征的根本原因,傳統(tǒng)的觀念認為肌肉、脂肪和肝臟是胰島素作用的經典靶點。但有證據(jù)表明在下丘腦-脂肪組織間存在相互聯(lián)系的神經、激素信號通路,成為干預肥胖發(fā)生、發(fā)展以及胰島素作用的潛在靶點。下丘腦含有多種腦腸肽及脂肪因子受體,是保證攝食和能量平衡的重要部位。NPY是中樞最豐富的神經介質之一,其神經元主要分布在弓狀核及背內側核,是重要的促食欲信號。研究表明,下丘腦的神經肽Y過表達可以造成大鼠肥胖表型,而低表達則促進能量代謝,有助于減輕體重和維持機體血糖穩(wěn)態(tài),促使白色脂肪向棕色脂肪轉化,阻止代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。在胰島素作用的外周組織,胰島素通過PI3K/Akt和MAPK/Erk兩條途徑來調節(jié)機體能量平衡和血糖穩(wěn)態(tài)。在中樞系統(tǒng),胰島素通過上調IRS-PI3K/Akt促進Foxo-1的磷酸化,使下丘腦內ARC內的Ag RP和NPY(促食欲肽)分泌減少,同時增加POMC(抑食欲肽)的分泌,從而達到攝食減少、體重減輕。有研究指出NPY表達缺失能夠改善胰島素抵抗,那么NPY是否通過PI3K/Akt來改善胰島素抵抗,值得我們研究。同時有實驗表明,NPY主要通過Y1、Y5受體調節(jié)機體能量穩(wěn)態(tài),而Y5受體更是在組織代謝方面較Y1受體表現(xiàn)了更強的控制能力,那么,神經肽Y表達缺失是否通過Y5受體改善胰島素抵抗,以上問題值得進一步研究。目的通過體構建神經肽Y(NPY)表達缺失的大鼠模型,觀察是否通過PI3K/Akt/GSK-3β改善脂肪組織的胰島素抵抗。同時觀察NPY表達缺失對3T3-L1脂肪細胞的葡萄糖消耗和攝取的影響,并進一步探討Y5受體激動劑(S-2367)及抑制劑(L-152,804)是否參與的脂肪細胞代謝紊亂的機制。實驗方法1.下丘腦DMH NPY表達缺失對大鼠外周組織胰島素抵抗的影響并探討其機制利用帶有紅色熒光標記(RFP)的重組腺相關病毒載體技術構建DMH NPY表達缺失大鼠模型,以空病毒載體為對照組,并將大鼠分為高脂飲食與常規(guī)飲食。觀察體重增加值及攝食變化,同時利用糖耐量及高糖鉗夾實驗檢測對胰島素抵抗的影響,運用Ed U檢測β細胞增殖率,并檢測PI3K、Akt、GSK-3β和Y5受體的蛋白表達情況。2.NPY表達缺失對3T3-L1脂肪細胞的糖消耗及攝取的影響并探討其機制誘導分化3T3-L1脂肪細胞,并采用油紅O和WB對其進行鑒定。以胰島素干預為陽性對照,空病毒載體干預為空白對照,檢測NPY表達缺失的腺相關病毒載體聯(lián)合Y5受體激動劑(S-2367)及抑制劑(L-152,804)對3T3-L1脂肪細胞葡萄糖消耗和攝取的影響及可能存在的信號通路。結果1.與AAVsh CTL相比,DMH NPY表達缺失組大鼠攝食、體重增加值均減少,差異與對照組均有統(tǒng)計學意義(P0.05);高糖鉗夾實驗提示,與AAVsh CTL相比,GIR在實驗組明顯增高;WB顯示脂肪組織的PI3K、Akt和GSK-3β的磷酸化在實驗組較對照組顯著增高,差異與對照組均有統(tǒng)計學意義(P0.05)。與AAVsh CTL相比,Ed U計數(shù)胰腺增值率在AAVsh NPY組降低了12.3%,但差異無意義(P0.05)。2.在3T3-L1脂肪細胞中,與AAVsh CTL和INS組相比,基礎和胰島素的葡萄糖消耗在高滴度的NPY的表達缺失組中顯著增加,葡萄糖攝取則顯著減少,差異與對照組有統(tǒng)計學意義,葡萄糖消耗和攝取在低滴度的NPY表達缺失組沒有出現(xiàn)上述改變,差異無意義(P0.05)。與AAVsh NPY組相比,AAVsh NPY+L-152,804組的葡萄糖消耗顯著增加,糖攝取顯著減少,PI3K、Akt和GSK3β的磷酸化水平顯著增加,差異與對照組有統(tǒng)計學意義(P0.05),而AVsh NPY+S-2367組中的葡萄糖消耗顯著下降,糖攝取顯著增加,PI3K、Akt和GSK3β的磷酸化水平顯著降低,差異與對照組有統(tǒng)計學意義(P0.05)。但PI3K、Akt和GSK3β總蛋白在各組中沒有明顯變化,差異無意義(P0.05)。結論1.DMH外源性立體定位注射腺相關病毒可以長期穩(wěn)定地感染下丘腦背內側核,表達穩(wěn)定且持久。2.下丘腦DMH NPY表達缺失通過促進脂肪組織的PI3K、Akt和GSK3β的磷酸化水平改善胰島素敏感性,但并不促進β細胞增生。3.NPY表達缺失通過Y5受體促進3T3-L1脂肪細胞的PI3K、Akt和GSK-3β的磷酸化從而改善血糖穩(wěn)態(tài)。
[Abstract]:Neuropeptide Y ( NPY ) is one of the most abundant nerve media in hypothalamus . Results 1 . Compared with AAVsh CTL , there was no significant difference between the glucose consumption and glucose uptake in 3T3 - L1 adipocytes ( P0.05 ) .

【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R589.2

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