發(fā)布時(shí)間：2017-12-07 06:29

  本文關(guān)鍵詞：Gαq在系統(tǒng)性紅斑狼瘡T細(xì)胞中的表達(dá)及機(jī)制研究

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【摘要】：目的：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病,主要由自身抗體抗原形成的免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致多系統(tǒng)多器官組織的損傷,T細(xì)胞功能缺陷是SLE整個(gè)免疫系統(tǒng)紊亂的核心。Gαq為G蛋白的亞家族成員之一的Gq蛋白的α亞基,研究表明Gαq對(duì)T、B細(xì)胞免疫反應(yīng)具有重要調(diào)節(jié)作用。本課題通過(guò)檢測(cè)Gαq在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血單個(gè)核細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞中的表達(dá)水平,并分析Gαq與SLE病情活動(dòng)指數(shù)(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, SLEDAI)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、Th1、Th2、Th17、 Treg細(xì)胞的細(xì)胞因子和Bax、Bcl-2等凋亡相關(guān)基因的相關(guān)性,進(jìn)一步探討Gαq在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用。研究方法：選取我院風(fēng)濕免疫科就診的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者40例(5男35女,平均年齡32.64±9.4歲),所有患者均符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標(biāo)準(zhǔn),并排除合并有癌癥、嚴(yán)重感染、肝炎、結(jié)核和過(guò)敏者。選取37例(3男34女,平均年齡33.5±±9.5歲)正常健康體檢者作為對(duì)照,兩組入選者的性別、年齡和種族無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。部分患者及健康者自愿多獻(xiàn)出血量用于CD3+T細(xì)胞的磁珠分選,由34例(3男31女,平均年齡29.5±6.6歲)患者及30例(7男23女,平均年齡28.3±6.3歲)正常對(duì)照者組成CD3+T細(xì)胞組。采用Real-time PCR方法檢測(cè)各組的Gaq mRNA表達(dá)水平。分析患者Gaq mRNA表達(dá)水平與常見(jiàn)臨床特征,如脫發(fā)、口腔潰瘍、皮疹、漿膜炎、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、腎臟受累、關(guān)節(jié)炎,實(shí)驗(yàn)室檢查如ANA、抗ds-DNA、抗AnuA、抗smith、抗rRNP、抗AHA抗體、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、IgG、肌酐和尿蛋白的相關(guān)性。Real-time PCR檢測(cè)SLE　T細(xì)胞中IL-4、IFN-r、IL-17、Foxp3mRNA表達(dá)水平與正常對(duì)照的差異,并分別進(jìn)行與Gaq mRNA的相關(guān)性分析。Real-time PCR檢測(cè)患者T淋巴細(xì)胞中Bax、Bcl-2　mRNA的表達(dá)水平進(jìn)一步分析其與Gaq mRNA的相關(guān)性。結(jié)果：①SLE患者PBMC和CD3+T淋巴細(xì)胞中GaqmRNA表達(dá)水平明顯低于HC,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.0001；p=0.025),提示Gαq可能參與SLE的發(fā)病。但只有SLE患者CD3+T細(xì)胞中GaqmRNA的表達(dá)水平與SLEDAI具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(r=-0.561,p=0.001)；而SLE患者PBMCs中的GaqmRNA的表達(dá)水平與SLEDAI無(wú)相關(guān)性(r=-0.059,p=0.716),提示T細(xì)胞中Gaq與SLE病情活動(dòng)相關(guān)。②CD3+T細(xì)胞的GqmRNA水平在有腎臟受累的患者中明顯低于腎臟無(wú)損傷的患者和正常對(duì)照(p=0.0023,p=0.0006),GαqmRNA水平在有脫發(fā)、口腔潰瘍、皮疹、漿膜炎、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、關(guān)節(jié)炎者和沒(méi)有上述相關(guān)臨床表現(xiàn)的患者相比無(wú)差異。進(jìn)一步結(jié)果揭示SLE患者CD3+T細(xì)胞中GαqmRNA水平與肌酐和尿蛋白負(fù)相關(guān)(r=-0.507,p=0.002；r=-0.429,p=0.011)與補(bǔ)體C3正相關(guān)(r=0.390,p=0.022)與補(bǔ)體C4、ANA、抗ds-DNA、抗smith.抗rRNP.抗AnuA、抗AHA抗體、IgG等無(wú)相關(guān)。③IFN-r.IL-17.Foxp3mRNA等在SLE T細(xì)胞中的表達(dá)都高于HC(p=0.033；p=0.012；p=0.001),但是IL-4mRNA的表達(dá)水平與對(duì)照相比無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(p=0.256)。SLE患者PBMC中的IL-4、IFN-r、IL-17、Foxp3mRNA水平與3αqmRNA表達(dá)水平都無(wú)相關(guān)性：(r=-.017,p=0.914；p=0.247,p=0.123；r=-0.052,p=0.748；r=0.148,p=0.356)；但是在患者CD3+T細(xì)胞中GaqmRNA的表達(dá)水平分別與IL-4、IFN-r. IL-17mRNA水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.457,p=0.006；r=-0.456,p=0.005；p=-0.614,p0.0001)但是GaqmRNA表達(dá)水平與Foxp3mRNA水平無(wú)相關(guān)(r=-0.113,p=0.525)。④SLE患者CD3+T細(xì)胞中的GαqmRNA表達(dá)水平分別與促凋亡基因Bax正相關(guān)(r=0.542,p=0.001)與抗凋亡基因Bc1-2負(fù)相關(guān)(r=-0.365,p=0.033)結(jié)論：這個(gè)關(guān)于Gαq的初步研究論證了低Gαq可能通過(guò)調(diào)控CD3+T細(xì)胞的增殖與凋亡參與SLE的發(fā)病,且Gaq在SLE T細(xì)胞中與病情活動(dòng)相關(guān),同時(shí),Gαq還可能參與了SLE患者腎臟受累的發(fā)病。我們進(jìn)一步得到低Gαq可能通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化及抑制抑制活化T細(xì)胞的凋亡來(lái)參與SLE的發(fā)病,目前我們對(duì)于Gαq的研究工作可能為未來(lái)對(duì)于SLE發(fā)病機(jī)理的研究提供新的視角和對(duì)治療提供新的靶點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：福建中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R593.241

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本文編號(hào)：1261496