本文關(guān)鍵詞：降脂酮和納米化OA改善IR作用及機(jī)制初步探討

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【摘要】：【背景】糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是一種廣泛流行的代謝綜合征。大約80-85%的糖尿病患者是2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM),并且全球12%公共衛(wèi)生支出用于治療T2DM及其并發(fā)癥。因此,T2DM的防治成為國(guó)際上公共衛(wèi)生關(guān)注的焦點(diǎn)。T2DM的典型特征是胰島素抵抗(Insulin resistance,IR),主要表現(xiàn)為肝、脂肪、肌肉等胰島素敏感靶器官對(duì)胰島素敏感性下降,體內(nèi)的胰島素不能夠維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。其中肝臟IR在糖尿病病理生理過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。IR發(fā)生機(jī)制還不清楚,存在許多學(xué)說(shuō),其中氧化應(yīng)激、脂毒性及胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙在IR發(fā)病中起主導(dǎo)作用。模擬現(xiàn)實(shí)生活中糖尿病患者發(fā)病的影響因素,快速建立高脂高果糖聯(lián)合叔丁基過(guò)氧化氫(t BHP)誘導(dǎo)的IR大鼠模型,可以為闡明IR發(fā)生發(fā)展及T2DM的治療研究奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。目前T2DM的治療沒(méi)有特效藥物,臨床常用的T2DM治療藥物仍以合成的化學(xué)藥物為主,但均存在不良反應(yīng)。因此,尋找新的T2DM天然藥物,研究其作用機(jī)制已經(jīng)成為糖尿病研究的熱點(diǎn)。本課題組經(jīng)先期篩選出中藥提取物降脂酮,并對(duì)天然的五環(huán)三萜類化合物齊墩果酸(OA)進(jìn)行納米化,研究它們對(duì)IR是否具有改善作用,為發(fā)現(xiàn)新的高效、低毒的治療IR和T2DM的天然藥物具有非常重要的意義�！灸康摹�1.建立高脂、高果糖和叔丁基過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的IR大鼠模型。2.探討降脂酮對(duì)大鼠IR的改善作用及相關(guān)機(jī)制。3.研究納米化OA對(duì)大鼠IR的改善作用�！痉椒ā�1.高脂高果糖聯(lián)合t BHP誘導(dǎo)IR大鼠模型。大鼠高脂高果糖飲食4周,在此基礎(chǔ)上隔天腹腔注射t BHP 2周,測(cè)定大鼠空腹血糖、空腹血清胰島素、胰島素敏感指數(shù)、腹腔注射葡萄糖耐量和胰島素耐量,確定大鼠IR模型的建立。2.降脂酮改善IR的作用及其機(jī)制。50 mg·kg-1和200 mg·kg-1的降脂酮和羅格列酮(陽(yáng)性藥物)給IR模型大鼠灌胃,6周后測(cè)定胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo):體重、血糖、血清胰島素、胰島素敏感指數(shù)、血脂、腹腔注射葡萄糖耐量和胰島素耐量;測(cè)定血清氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo):MDA、NO含量和CAT、SOD活性;光鏡和電鏡下觀察肝臟病理結(jié)構(gòu)和超微病理結(jié)構(gòu)變化、脂滴含量及胰腺的病理結(jié)構(gòu)變化;Western blot測(cè)定肝組織CAT、SOD-1、GPx1和PPARγ、p-Akt蛋白表達(dá)。3.納米化OA改善IR的作用。25 mg·kg-1納米化OA和OA給IR模型大鼠灌胃,6周后測(cè)定胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo):體重、血糖、血清胰島素、胰島素敏感指數(shù)、血脂;測(cè)定血清氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo):MDA、NO含量和CAT、SOD活性;光鏡和電鏡下觀察肝臟病理結(jié)構(gòu)變化、脂滴數(shù)量及胰腺的病理結(jié)構(gòu)變化�！窘Y(jié)果】1.高脂高果糖飲食喂養(yǎng)大鼠并腹腔注射t BHP,大鼠空腹血糖顯著升高,血清胰島素含量增加,胰島素敏感指數(shù)降低,葡萄糖耐量和胰島素耐量受損。2.降脂酮能夠減慢IR大鼠體重增長(zhǎng),降低空腹血糖和血清胰島素含量,升高胰島素敏感指數(shù),緩解葡萄糖耐量和胰島素耐量受損;降低血清MDA、NO含量,升高血清SOD、CAT活性及SOD-1、CAT、GPx1蛋白表達(dá);能夠降低血清甘油三酯含量和肝臟中脂滴的含量;減輕肝臟、胰腺在病理結(jié)構(gòu)和超微病理結(jié)構(gòu)上的損傷;能夠上調(diào)PPARγ、p-Akt蛋白表達(dá)。降脂酮升高血清SOD、CAT活性和降低MDA水平、體重增長(zhǎng)、血清甘油三酯含量和肝臟中脂滴的含量均優(yōu)于羅格列酮。3.納米化OA能夠減慢IR大鼠體重增長(zhǎng),降低空腹血糖和血清胰島素含量,升高胰島素敏感指數(shù);降低血清MDA、NO含量,升高血清SOD、CAT活性;能夠降低肝臟中脂滴的含量;減輕肝臟、胰腺在病理結(jié)構(gòu)和超微病理結(jié)構(gòu)上的損傷。4.納米化OA可顯著降低IR大鼠空腹血糖、MDA含量,顯著升高SOD活性,而OA對(duì)IR大鼠以上指標(biāo)沒(méi)有產(chǎn)生明顯改變;肝臟油紅O染色顯示,納米化OA組和OA組相比,肝臟脂滴含量明顯減少;肝臟形態(tài)學(xué)顯示,納米化OA組較OA組肝細(xì)胞排列更加整齊�！窘Y(jié)論】1.高脂高果糖聯(lián)合t BHP能夠成功誘導(dǎo)IR大鼠模型。2.降脂酮通過(guò)緩解IR大鼠糖、脂代謝紊亂,增加胰島素敏感性,減少肝臟脂質(zhì)堆積,降低氧化損傷,提高抗氧化水平,來(lái)改善IR。3.納米化OA通過(guò)緩解IR大鼠糖、脂代謝紊亂,增加胰島素敏感性,提高抗氧化能力,減少氧化損傷來(lái)發(fā)揮改善IR的作用。4.納米化OA較OA能夠更好的發(fā)揮改善IR的作用。
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R587.1

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