本文關(guān)鍵詞：可溶性鳥甘酸環(huán)化酶激活劑cinaciguat對糖尿病大鼠大血管的保護(hù)作用

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【摘要】：研究背景據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes federation, IDF)最新統(tǒng)計顯示,目前全世界糖尿病患者已達(dá)3.82億(占全球總?cè)丝诘?.3%),預(yù)計到2035年將可能接近6億人次,其中超過3/4的患者將死于心血管并發(fā)癥。cinaciguat作為一種新型的可溶性鳥甘酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclases, sGC)激活劑,其在心血管疾病及其他疾病的治療領(lǐng)域不斷被探索和發(fā)現(xiàn)。目前,cinaciguat對急性心力衰竭、心肌缺血再灌注損傷、肺動脈高壓、心肌肥厚,甚至骨質(zhì)疏松、高眼壓等疾病均具有明確的作用效果。cinaciguat現(xiàn)已成為醫(yī)學(xué)界的研究熱點,主要的研究方向為心血管方面,但是其具體作用機(jī)制及治療范圍尚未完全明確。糖尿病患者并發(fā)心血管疾病的比例較普通人群增加2-4倍,因此探索cinaciguat是否具有抗糖尿病大血管病變作用,對于降低糖尿病患者致死率、致殘率具有極其重要的意義。研究目的本實驗以2型糖尿病大鼠為動物模型,分析sGC激活劑cinaciguat對糖尿病大鼠氧化應(yīng)激、血脂代謝、血清內(nèi)皮素含量、胸主動脈粘附分子表達(dá)以及大鼠胸主動脈形態(tài)學(xué)改變等的影響,評價其對糖尿病大鼠大血管的保護(hù)作用,并初步探討其作用機(jī)制。研究方法1.本研究采用高脂高糖飼料喂養(yǎng)及腹腔注射小劑量鏈脲佐菌素(streptozotocin, STZ)的方法建立2型糖尿病大鼠模型。2.實驗分組：將SD大鼠分為正常對照(NC)組、單純糖尿病模型(DM)組和糖尿病+cinaciguat低、中、高劑量[3.5、7、14 ug/(kg·d)] (DM+LC、 DM+MC和DM+HC)五組。3.經(jīng)下腔靜脈采血,采用全自動生化分析儀檢測大鼠血脂指標(biāo)。4.黃嘌呤氧化酶法檢測血清總氧化物歧化酶(total superoxide dismutase, T-SOD)活性、TBA法檢測丙二醛(malonaldehyde, MDA)含量,酶聯(lián)免疫檢測法(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)試劑檢測血清內(nèi)皮素(endothelin-1, ET-1)含量。5.對大鼠胸主動脈進(jìn)行蘇木紫-伊紅(hematoxylin and eosin, HE)染色,觀察各組大鼠胸主動脈形態(tài)學(xué)改變。6.利用免疫組織化學(xué)方法檢測血管的細(xì)胞間粘附分子-1(intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1, CD106)和血管細(xì)胞間粘附分子-1(vescular cell adhesion molecule 1, VCAM-1, CD54)蛋白的表達(dá)。7.采用實時熒光定量PCR(quantitative real time PCR, RT-PCR)檢測ICAM-1、 VCAM-1 mRNA的表達(dá)情況。研究結(jié)果1.與DM組大鼠相比較,DM+LC、DM+MC和DM+HC組大鼠血糖值變化不明顯(均P0.05)；甘油三酯(triglycerides, TG)和總膽固醇(total cholesterol,TC)含量均有明顯降低(均P0.05)。2.與DM組大鼠相比較,DM+LC、DM+MC和DM+HC組大鼠T-SOD活性明顯升高,MDA和ET-1含量顯著降低(均P0.05)3.蘇木紫-伊紅(HE)染色顯示糖尿病模型組大鼠胸主動脈內(nèi)皮細(xì)胞脫落,平滑肌增殖和遷移,肌層明顯增厚,中膜斷裂；DM+LC、DM+MC和DM+HC組大鼠較之有所改善,結(jié)構(gòu)改變介于糖尿病模型組和正常對照組之間。4.與NC組大鼠相比較,DM組大鼠胸主動脈中ICAM-1和VCAM-1蛋白含量和mRNA的表達(dá)均有顯著增高(P0.01或P0.05)；與DM組比較,DM+LC、 DM+MC和DM+HC組胸主動脈ICAM-1和VCAM-1蛋白含量和mRNA的表達(dá)明顯降低,均具有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.01或P0.05)。研究結(jié)論1. cinaciguat可能具有調(diào)節(jié)血脂,降低糖尿病大鼠氧化應(yīng)激水平,改善血管內(nèi)皮功能的作用。2.通過大鼠胸主動脈病理切片可以觀察到cinaciguat對糖尿病導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷以及平滑肌增厚有一定的改善作用,從而延緩或抑制糖尿病血管早期病變的發(fā)生發(fā)展。3.cinaciguat可下調(diào)ICAM-1和VCAM-1在胸主動脈的表達(dá),從而延緩或者抑制糖尿病大鼠大血管病變的發(fā)展。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R587.2

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本文編號：1136493