本文關(guān)鍵詞：ICOS與PD-1正負性共刺激分子在重癥肌無力患者外周血中的表達及免疫學(xué)意義

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【摘要】：第一部分重癥肌無力患者外周血細胞上ICOS和PD-1共表達及意義目的:研究重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)患者外周血單個核細胞上ICOS、ICOSL的表達特性及PD-1、ICOS在CD4+T淋巴細胞上的共表達,探討正、負性共刺激信號失衡在重癥肌無力病理過程中的作用。方法:應(yīng)用免疫熒光標記的流式細胞術(shù)檢測69例MG患者和55例健康對照者(healthy control,HC)外周血CD4+T細胞表面ICOS,單核細胞和B淋巴細胞表面ICOSL的表達。同時分別檢測ICOS、PD-1在CD4+和CD8+T細胞亞群的共表達。結(jié)果:(1)外周血CD4+T淋巴細胞上ICOS的表達,MG組(54.43±35.34)%顯著高于HC組(15.61±10.20)%,P0.001。MG胸腺瘤組CD4+細胞亞群上ICOS陽性表達百分比為(70.81±21.98)%較MG胸腺正常組的(49.99±7.90)%明顯升高(P=0.018)。MG組CD4+T細胞ICOS表達陽性百分比在不同性別、發(fā)病年齡、臨床分型組間比較無顯著差異。(2)CD14+單核細胞上的ICOSL陽性表達百分比,MG組(45.33±22.97)%較HC組(37.59±18.11)%明顯升高,P0.05,CD19+B淋巴細胞上ICOSL的表達,MG組(40.26±25.14)%較HC組(30.01±18.81)%,明顯升高(P=0.014)。MG組CD14+單核細胞和CD19+B淋巴細胞上ICOSL表達陽性百分比在不同性別、發(fā)病年齡、臨床分型、胸腺情況分組間比較無顯著差異(3)CD4+T細胞上的PD-1+ICOS+亞群百分比,MG組為(10.60±9.25)%較HC組(2.69±1.86)%明顯升高(P0.0001);MG胸腺瘤組為(16.09±11.05)%較MG胸腺正常組(9.31±8.57)%升高,P0.05。MG組CD4+T細胞上的PD-1+ICOS+亞群百分比在性別、發(fā)病年齡、臨床分型分組間比較無顯著性差異。CD8+T細胞上的PD-1+ICOS+亞群陽性百分比,MG組為(7.67±7.43)%較HC組(3.25±3.12)%明顯升高(P0.001)。結(jié)論:MG患者外周血中CD4+T細胞上的ICOS+亞群、CD19+B淋巴細胞和CD14+單核細胞上的ICOSL+亞群表達較HC組均顯著升高,提示ICOS/ICOSL正性信號通路發(fā)揮了調(diào)節(jié)作用。mg患者外周血中pd-1、icos在cd4+t細胞上共表達較對照組顯著升高,提示cd4+t細胞上的pd-1+icos+亞群參與了mg免疫病理過程。第二部分重癥肌無力患者外周血中膜型和可溶性pd-1、pd-l1的表達及意義目的:研究重癥肌無力患者外周血中膜型和可溶性pd-1、pd-l1的表達特性,探討pd-1/pd-l1途徑在mg免疫病理中的作用機制。方法:應(yīng)用免疫熒光標記、流式細胞術(shù)檢測69例mg患者和55例健康對照者外周血t細胞亞群上膜型pd-1和單核細胞亞群上膜型pd-l1的表達。按照性別、年齡、臨床分型和胸腺是否正常進行分組配對,選取29例mg患者和25例健康對照者的血清用elisa法檢測可溶性pd-1和pd-l1的表達。結(jié)果:(1)mg組cd4+t細胞上pd-1表達陽性百分比為(17.02±1.26)%較hc組的(10.62±0.92)%明顯升高(p0.001)。mg胸腺異常組cd4+t細胞上的pd-1陽性百分比為(22.48±2.43)%較mg胸腺正常組(16.2±1.34)%明顯升高(p0.05)。mg組cd4+t淋巴細胞上的pd-1陽性百分比在性別、發(fā)病年齡、臨床分型各組間比較無顯著性差異。(2)mg組cd14+單核細胞pd-l1陽性表達為(44.51±3.81)%較hc組(12.46±1.17)%明顯升高(p0.0001),在性別、發(fā)病年齡、臨床分型、胸腺情況分組之間比較無顯著差異(3)mg患者血清中可溶性pd-1(spd-1)表達(1.87±0.64)ng/ml較hc組(1.49±0.70)ng/ml明顯升高(p=0.043),早發(fā)型患者spd-1濃度為(2.24±0.49)ng/ml明顯高于晚發(fā)型患者(1.7±0.63)ng/ml,(p=0.032),spd-1分泌水平與患者年齡呈負相關(guān)(r=-0.484,p=0.008)。mg患者血清中spd-1表達在性別、臨床分型、胸腺情況各組間比較無顯著性差異。(4)mg組可溶性pd-l1(spd-l1)濃度為(0.20±0.16)ng/ml較hc組的(0.16±0.05)ng/ml無明顯差異(p0.05)。mg組spd-l1表達在性別、發(fā)病年齡、臨床分型、胸腺情況各分組間比較無顯著性差異。結(jié)論:mg患者cd4+t細胞上的pd-1+亞群和cd14+單核細胞上的pd-l1+亞群表達增加提示pd-1/pd-l1參與了mg的免疫病理,且pd-1/pd-l1信號途徑存在功能障礙,推測是高分泌的spd-1相對過剩,干擾pd-1/pd-l1信號途徑有關(guān)。發(fā)現(xiàn)pd-1/icos共表達的cd4+t細胞上,spd-1的相對過量表達,可能引起pd-1/pd-l1負性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙而icos/icosl正性信號過強,是導(dǎo)致該類細胞過度活化,mg疾病進展的機制之一。第三部分重癥肌無力患者血清中細胞因子IL-4、IL-17A、IFN-γ分泌水平及意義目的:研究T細胞各亞群的細胞因子IFN-γ、IL-4、IL-17A在MG患者中的分泌情況,探討其與MG患者正負性共刺激分子ICOS/PD-1表達失衡的相關(guān)性。方法:選取MG患者29例和25例健康對照者用ELISA法檢測血清中IL-4、IL-17A、IFN-γ、抗AchR-Ab的濃度。結(jié)果:(1)MG患者血清中IL-4表達(6.252±2.455)pg/ml高于HC組(5.409±1.231)pg/ml,P=0.04;早發(fā)型MG患者IL-4分泌為(7.643±3.142)pg/ml明顯高于晚發(fā)型患者(5.335±1.424)pg/ml,P=0.015,且MG患者血清中IL-4的濃度與患者年齡呈負相關(guān)(r=-0.403,P=0.009)。MG組IL-4表達在性別、臨床分型、胸腺情況各分組間比較無顯著性差異。(2)MG患者血清中IL-17A(50.763±13.102)pg/ml與HC組(63.482±30.641)pg/ml比較分泌減少(P=0.01)。MG組IL-17A表達在性別、發(fā)病年齡、臨床分型、胸腺情況各分組間比較無顯著性差異。(3)MG患者血清中IFN-γ表達(17.121±3.171)pg/ml與HC組(19.094±8.00)pg/ml無顯著差異(P=0.117)。MG組IFN-γ表達在性別、發(fā)病年齡、臨床分型、胸腺情況各分組間比較無顯著性差異。(4)MG患者血清中抗Ach-Ab陽性占64%,全身型患者抗體陽性率為80%,眼肌型為53%,MG合并胸腺瘤患者抗體陽性率為92%�？笰chR-Ab陽性MG患者血清中抗體濃度與sPD-1、IL-4、IL-17A、IFN-γ無顯著的相關(guān)性。結(jié)論:MG患者血清中IL-4表達上調(diào)、IL-17A表達下調(diào),而IFN-γ較對照無顯著差異,提示MG患者的炎性細胞因子異常表達,相關(guān)的Th細胞異常活化。本實驗進行了MG患者sPD-1與細胞因子的相關(guān)性研究,發(fā)現(xiàn)活化的Th2細胞及其分泌的IL-4可能與sPD-1表達上調(diào)有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：重癥肌無力 PD-1 ICOS 細胞因子
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R746.1
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• Abstract8-13
• 前言13-15
• 第一部分 重癥肌無力患者外周血中膜型PD-1 和ICOS的共表達及意義15-24
• 材料與方法15-17
• 結(jié)果17-21
• 討論21-24
• 第二部分 重癥肌無力患者外周血中膜型和可溶性PD-1、PD-L1的表達及意義24-32
• 材料與方法24-26
• 結(jié)果26-30
• 討論30-32
• 第三部分 重癥肌無力患者血清中細胞因子IL-4,IL-17A,IFN-?分泌水平及意義32-39
• 材料與方法32-34
• 結(jié)果34-36
• 討論36-39
• 結(jié)論39-40
• 實驗不足與展望40-41
• 參考文獻41-47
• 綜述47-57
• 參考文獻52-57
• 本研究獲得的基金資助57-58
• 攻讀學(xué)位期間公開發(fā)表的論文58-59
• 中英文對照縮略詞表59-61
• 致謝61-62

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