本文關(guān)鍵詞：利拉魯肽對(duì)高脂喂養(yǎng)大鼠胰島素抵抗和骨骼肌脂質(zhì)沉積的影響及相關(guān)機(jī)制的探討

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【摘要】：目的:胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)是進(jìn)食時(shí)由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞L細(xì)胞分泌的腸道激素,它能夠調(diào)節(jié)攝食后機(jī)體的代謝反應(yīng),比如抑制食欲、穩(wěn)定血糖、調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力等。GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽是目前研發(fā)的新型降糖藥物,以葡萄糖濃度依賴模式刺激胰島素的分泌,進(jìn)而降低血糖。與傳統(tǒng)降糖藥物比較,低血糖、體重增加等不良事件發(fā)生率明顯降低,為糖尿病的治療帶來(lái)了新希望。2型糖尿病患病率明顯增加,而胰島素抵抗(IR)是2型糖尿病的病理基礎(chǔ)之一,有研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可改善胰島素抵抗,但機(jī)制尚未明確。本研究通過(guò)給予高脂喂養(yǎng)大鼠不同濃度利拉魯肽進(jìn)行干預(yù),觀察其對(duì)大鼠胰島素敏感性、骨骼肌脂質(zhì)沉積的影響;通過(guò)測(cè)定胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中蛋白激酶B(AKT)與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4(GLUT-4)mRNA和蛋白表達(dá)及脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化因子脂肪酸轉(zhuǎn)位酶(FAT/CD36)與肉堿棕櫚�；D(zhuǎn)移酶1(CPT1)mRNA和蛋白表達(dá),探討利拉魯肽改善IR的新機(jī)制,為利拉魯肽的臨床應(yīng)用提供新的理論基礎(chǔ)。方法:雄性Wistar大鼠230-260g,54只,分為普通飼料喂養(yǎng)16只與高脂飼料喂養(yǎng)38只,不同飼料喂養(yǎng)8周末,各取5只大鼠行高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)測(cè)定大鼠IR狀態(tài),判定造模成功后,將高脂飼養(yǎng)大鼠分為高脂組(HF)、干預(yù)組1(L100)、干預(yù)組2(L200),各組11只。11只普通飼料為對(duì)照組(NC)。對(duì)照組和高脂組:生理鹽水皮下注射;干預(yù)組1:利拉魯肽100ug/(kg·d)皮下注射;干預(yù)組2:利拉魯肽200ug/(kg·d)皮下注射。藥物干預(yù)2周后,各組取5只大鼠行鉗夾試驗(yàn)計(jì)算葡萄糖輸注率(GIR)和口服糖耐量實(shí)驗(yàn)計(jì)算大鼠葡萄糖曲線下面積(AUC)。各組其余6只大鼠稱體質(zhì)量,腹主動(dòng)脈取血測(cè)定血清空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FIN S)、游離脂肪酸(FFA)、總膽固醇(TCH)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),并留取骨骼肌標(biāo)本,測(cè)定骨骼肌中的甘油三酯(mtg)和長(zhǎng)鏈脂肪酰輔酶a(lcacoa),行透射電鏡觀察骨骼肌超微結(jié)構(gòu)以及應(yīng)用realtime-pcr、westernblot技術(shù)測(cè)定骨骼肌中fat/cd36、cpt-1、pkb和glut-4mrna及蛋白水平的表達(dá)情況。結(jié)果:1四組大鼠一般情況的比較與對(duì)照組比較,高脂組大鼠體質(zhì)量、fbg、fins、ffa、tch、tg、ldl-c、mtg、lcacoa增加(p0.05或p0.01);與高脂組比較,干預(yù)組1大鼠tg、mtg、ffa、lcacoa下降(p0.05),干預(yù)組2大鼠體質(zhì)量、fbg、fins、ffa、tch、tg、ldl-c、mtg、lcacoa均明顯下降(p0.05或p0.01);與干預(yù)組1相比,干預(yù)組2大鼠ffa、mtg、lcacoa含量減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05或p0.01)。2四組大鼠葡萄糖輸注率(gir)的比較藥物干預(yù)前:與對(duì)照組比較,高脂組大鼠gir明顯下降(p0.01)。利拉魯肽干預(yù)2周后,與對(duì)照組比較,高脂組gir明顯下降(p0.01);與高脂組比較,干預(yù)組1和干預(yù)組2大鼠gir升高(p0.01);與干預(yù)組1比較,干預(yù)組2大鼠gir增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01)。3四組大鼠口服糖耐量實(shí)驗(yàn)(ogtt)結(jié)果的比較與對(duì)照組比較,高脂組大鼠各點(diǎn)血糖均升高,auc增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01);與高脂組比較,干預(yù)組2大鼠各點(diǎn)血糖和auc均下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05或p0.01),干預(yù)組1大鼠各點(diǎn)血糖與auc有下降趨勢(shì),但僅120min與auc血糖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);與干預(yù)組1大鼠比較,干預(yù)組2大鼠在0min、120min血糖和auc下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。4四組大鼠電鏡結(jié)果對(duì)照組大鼠骨骼肌細(xì)胞質(zhì)內(nèi)無(wú)脂滴,線粒體、肌絲條紋清晰;高脂組大鼠胞漿內(nèi)脂滴較多,線粒體腫脹,甚至出現(xiàn)空泡化,部分肌絲出現(xiàn)溶解。干預(yù)組1與干預(yù)組2大鼠骨骼肌脂滴減少、線粒體結(jié)構(gòu)較為清晰,但與對(duì)照組大鼠相比肌絲仍有部分溶解,線粒體輕微腫脹。5四組大鼠骨骼肌fat/cd36、cpt-1以及akt、glut-4mrna表達(dá)水平的結(jié)果比較與對(duì)照組比較,高脂組大鼠骨骼肌fat/cd36mrna表達(dá)升高,cpt-1以及akt、glut-4mrna表達(dá)下降(p0.01);與高脂組比較,干預(yù)組1和干預(yù)組2大鼠骨骼肌fat/cd36mrna表達(dá)下降、cpt-1以及akt、glut-4mrna表達(dá)均上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05或p0.01);與干預(yù)組1比較,干預(yù)組2大鼠骨骼肌cpt-1、akt、glut-4mrna表達(dá)進(jìn)一步上升,fat/cd36mrna表達(dá)進(jìn)一步下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05或p0.01)。6四組大鼠骨骼肌fat/cd36、cpt-1以及akt、glut-4蛋白表達(dá)結(jié)果比較與對(duì)照組比較,高脂組大鼠骨骼肌fat/cd36蛋白表達(dá)升高、cpt-1以及akt、glut-4蛋白表達(dá)下降(p0.01);與高脂組比較,干預(yù)組1和干預(yù)組2大鼠骨骼肌fat/cd36蛋白表達(dá)均下降、cpt-1以及akt、glut-4蛋白表達(dá)均上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05或p0.01);與干預(yù)組1比較,干預(yù)組2大鼠骨骼肌cpt-1、akt、glut-4蛋白表達(dá)上升,fat/cd36蛋白表達(dá)下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05或p0.01)。7相關(guān)分析研究結(jié)果:gir與fins、ffa、mtg、lcacoa明顯負(fù)相關(guān),(r值分別為-0.7842、-0.5241、-0.5371、-0.7091,p0.05或p0.01)。骨骼肌中l(wèi)cacoa與fat/cd36mrna表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.841,p0.01),與cpt-1mrna表達(dá)負(fù)相關(guān)(r=-0.6441,p0.01),與glut-4mrna表達(dá)的量呈負(fù)相關(guān)(r=-0.578,p0.01)。akt、glut-4mrna表達(dá)的量與gir呈明顯正相關(guān)(r=0.8740、0.7139,p0.01)。結(jié)論:1高脂飲食可使大鼠發(fā)生糖脂代謝紊亂和骨骼肌異位脂質(zhì)沉積增加,誘發(fā)胰島素抵抗和糖耐量減低。2利拉魯肽呈濃度依賴性改善高脂喂養(yǎng)大鼠糖脂代謝紊亂、減少骨骼肌脂質(zhì)沉積以及減輕ir。3利拉魯肽呈濃度依賴性對(duì)高脂喂養(yǎng)大鼠骨骼肌脂肪酸相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)因子fat/cd36和相關(guān)氧化因子cpt-1表達(dá)進(jìn)行調(diào)控,減少肌細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝入并加速胞內(nèi)脂質(zhì)的氧化,進(jìn)而減少骨骼肌內(nèi)脂質(zhì)沉積。與此同時(shí)上調(diào)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路中akt、glut-4的表達(dá),促進(jìn)肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取,改善IR。
【關(guān)鍵詞】：利拉魯肽 胰島素抵抗 脂質(zhì)沉積 脂肪酸轉(zhuǎn)位酶 肉堿棕櫚�；D(zhuǎn)移酶-1 蛋白激酶B 長(zhǎng)鏈脂肪酰輔酶A 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4
【學(xué)位授予單位】：承德醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R587.1
【目錄】：

• 中文摘要5-9
• 英文摘要9-14
• 英文縮寫(xiě)14-15
• 前言15
• 材料與方法15-27
• 結(jié)果27-29
• 附圖29-37
• 附表37-40
• 討論40-43
• 結(jié)論43-44
• 參考文獻(xiàn)44-47
• 綜述47-58
• 參考文獻(xiàn)52-58
• 致謝58-59
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷59-60

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本文編號(hào)：1047804