本文關(guān)鍵詞：中國(guó)漢族人群KSR2基因多態(tài)性與肥胖及脂質(zhì)代謝紊亂的關(guān)聯(lián)研究

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【摘要】：背景肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂的迅速高發(fā)已經(jīng)嚴(yán)重威脅人類健康,引起全球范圍的關(guān)注,肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂是2型糖尿病、心腦血管疾病、代謝綜合征和癌癥等疾病的重要危險(xiǎn)因素。在我國(guó),隨著生活水平的提高以及生活習(xí)慣的改變,人群中肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生比例也越來越高,肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂不僅影響生活質(zhì)量、身體健康,甚至?xí)＜吧?又因?yàn)槠渑c高血壓、2型糖尿病、缺血性心腦血管疾病等慢性病的發(fā)病緊密相關(guān),由此引發(fā)的問題日益受到廣泛關(guān)注,肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂己成為我國(guó)公共衛(wèi)生的防治重點(diǎn)。鈣庫(kù)操縱性鈣內(nèi)流是非興奮細(xì)胞鈣內(nèi)流的主要機(jī)制,參與調(diào)控著許多生理和病理過程,KSR2 (Kinase Suppressor of Ras 2)蛋白與鈣庫(kù)操縱性鈣內(nèi)流直接相關(guān),KSR2蛋白在胞質(zhì)鈣濃度的上升中發(fā)揮著重要作用。KSR2蛋白也可作為激酶組份參與信號(hào)通路,增強(qiáng)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)信號(hào)通路對(duì)于鈣信號(hào)的級(jí)聯(lián)激活效應(yīng),與此同時(shí),KSR2蛋白連接并且調(diào)節(jié)著重要的能量感受器絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號(hào)通路,該信號(hào)通路又與ERK信號(hào)通路相互干擾制約。研究表明.KSR2蛋白可調(diào)節(jié)ERK信號(hào)通路,影響脂肪生成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,敲除KSR2基因的小鼠比野生型對(duì)照小鼠更容易發(fā)生肥胖和葡萄糖耐受,由此推斷KSR2基因在糖代謝和脂質(zhì)代謝中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn),KSR2通過AMP(adenosine monophosphate)依賴的蛋白激酶(Adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase, AMPK)信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞葡萄糖攝取和脂肪酸的氧化磷酸化。有研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),靶向敲除KSR2基因的小鼠,更容易出現(xiàn)攝食過量和肥胖,證實(shí)了KSR2在能量代謝穩(wěn)態(tài)中所起的不可或缺的作用。近年發(fā)現(xiàn)12號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)4帶(12q24)可能是高血壓、2型糖尿病和血脂異常的易感區(qū)域,全基因組掃描顯示,KSR2基因位于人類染色體12q24.22-q24.23,提示KSR2可能與高血壓、2型糖尿病和血脂異常的發(fā)生密切相關(guān)。KSR2基因在能量攝取、能量代謝、胰島素敏感性方面發(fā)揮著重要作用,其變異可能會(huì)導(dǎo)致肥胖及脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生,KSR2基因的單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotidee Polymorphisms, SNPs)可能與肥胖及脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān),最近,對(duì)歐洲科爾丘拉島成年居民的全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome Wide Association Studies, GWAS)表明KSR2附近的rs1044502和KSR2的rs4767631與血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平有關(guān),另外有全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)KSR2的rs7964157與降低非洲人群脂質(zhì)代謝綜合征發(fā)生有關(guān),迄今為止,在亞洲人群中關(guān)于KSR2基因多態(tài)性與肥胖及脂質(zhì)代謝紊亂的關(guān)聯(lián)研究尚未報(bào)道過。目的以KSR2基因作為研究的候選基因,探討在中國(guó)漢族人群中KSR2基因多態(tài)性與肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂之間的關(guān)聯(lián),從遺傳學(xué)角度探討KSR2基因多態(tài)性在中國(guó)漢族人群肥胖及脂質(zhì)代謝紊亂中的重要作用,同時(shí)進(jìn)行性別分層研究,探討肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂的性別差異性。材料和方法所有的研究對(duì)象都是從南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院常規(guī)健康體檢者中隨機(jī)挑選,共有1722例,包括男性694例,女性1028例,由于部分樣品分型失敗,最終rs7955803分型樣品1676例,包括男性671例,女性1005例,rs10774926分型樣品1703例,包括男性683例,女性1020例。臨床計(jì)量資料的分析項(xiàng)目主要包括體質(zhì)指數(shù)、腰圍、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇；臨床計(jì)數(shù)資料(病例-對(duì)照)的分析項(xiàng)目包括超重、肥胖、中心性肥胖、高甘油三酯血癥、臨界高膽固醇血癥和高膽固醇血癥。脂質(zhì)代謝紊亂的診斷標(biāo)準(zhǔn)為美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第三次會(huì)議指南(National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Ⅲ, NCEP-ATP Ⅲ)。KSR2基因各位點(diǎn)的序列及單核苷酸多態(tài)性的相關(guān)信息由美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)和國(guó)際人類基因組單體型圖計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)(HapMap Project Database)獲得。經(jīng)過Haploview軟件(版本4.2,Broad Institute, Cambridge, MA, USA)連鎖不平衡(Linkage Disequilibrium, LD)分析,最終選擇KSR2基因中的兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行肥胖及脂質(zhì)代謝紊亂的關(guān)聯(lián)研究,分別為：1).rs7955803(CT),位于KSR2基因的編碼區(qū),產(chǎn)生同義突變(synonymous codon); 2). rs10774926 (AG),位于KSR2基因的3'端非編碼區(qū)域(3'untranslated region,3'UTR)。利用經(jīng)典的聚合酶鏈反應(yīng)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)進(jìn)行基因分型,隨機(jī)抽取總樣本量的5%進(jìn)行直接測(cè)序用以評(píng)價(jià)分型結(jié)果的準(zhǔn)確性。協(xié)方差分析用于分析各基因型與臨床計(jì)量資料之間的關(guān)聯(lián),做整體未分層分析時(shí)將年齡及性別視為協(xié)變量校正,按照性別分層研究時(shí)將年齡視為協(xié)變量校正；利用Lo西stic回歸模型分析基因多態(tài)性與臨床計(jì)數(shù)資料(病例-對(duì)照研究)的關(guān)聯(lián)研究,做整體未分層分析時(shí)將年齡及性別視為協(xié)變量校正,按照性別的分層研究時(shí)將年齡視為協(xié)變量校正。上述數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS (Statistic Package for Social Science)(版本20.0)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。R語言統(tǒng)計(jì)軟件(版本3.0.1)的haplo. stats (Statistical Analysis of Haplotypes)數(shù)據(jù)包用于統(tǒng)計(jì)分析單體型的頻率及其與肥胖及脂質(zhì)代謝紊亂之間的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)。結(jié)果KSR2基因多態(tài)性與超重、中心型肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂之間的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：(1).rs7955803與高密度脂蛋白膽固醇及腰圍之間的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義分型成功1676個(gè)研究對(duì)象,其中男性為671例,女性為1005例。在顯性效應(yīng)模型中,rs7955803與高密度脂蛋白膽固醇及腰圍之間的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(各自P值為P=0.028；P=0.016),T等位基因攜帶者(CT基因型和TT基因型)與野生型CC基因型相比,其腰圍水平較低且高密度脂蛋白膽固醇水平較高。(2).rs7955803與女性中心性肥胖的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義在顯性效應(yīng)模型中,rs7955803與女性腰圍之間的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024),T等位基因攜帶者與野生型CC基因型相比,其平均腰圍水平減少1.05厘米,但是這個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)與男性腰圍以及空腹血糖、甘油三酯和膽固醇等其他臨床計(jì)量資料之間無關(guān)聯(lián)(P值均大于0.05)。在女性腰圍正常的人群中,rs7955803的各基因型分布符合哈迪-溫伯格平衡(P大于0.05),進(jìn)一步進(jìn)行病例-對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)T等位基因攜帶者發(fā)生中心性肥胖的風(fēng)險(xiǎn)低于CC基因型,T等位基因攜帶者發(fā)生中心性肥胖的風(fēng)險(xiǎn)僅為CC基因型的一半(OR=0.50,95%CI：0.28-0.91,P=0.023)。(3).rs10774926與女性空腹血糖、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇之間的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義分型成功1703個(gè)研究對(duì)象,其中男性為683例,女性為1020例。rs10774926與女性空腹血糖、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇之間的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(各自P值為P=0.028；P=0.019；P=0.028),其中GG基因型的空腹血糖值高于A等位基因攜帶者(AG基因型和AA基因型),AA基因型的總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平分別高于AG基因型和GG基因型。在顯性模型中,男性G等位基因攜帶者(AG基因型和GG基因型)的總膽固醇水平高于AA基因型(P=0.049),然而在女性中G等位基因攜帶者的總膽固醇水平低于AA基因型(P=0.006),同時(shí)發(fā)現(xiàn)女性G等位基因攜帶者的低密度脂蛋白膽固醇水平低于AA基因型(P=0.009)。(4).rs10774926與男性超重及高甘油三酯血癥的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義在男性體重和血脂正常人群中,rs10774926的各基因型分布符合哈迪-溫伯格平衡(P均大于0.05),進(jìn)一步進(jìn)行病例-對(duì)照研究,顯性模型分析發(fā)現(xiàn)男性G等位基因攜帶者比A等位基因攜帶者更容易發(fā)生超重及高甘油三酯血癥(OR= 1.37,95%CI:0.99-1.89,P=0.049；OR=1.52,95%CI:1.14-2.02,P=0.003).與男性AA基因型相比較,男性GG基因型發(fā)生超重及高甘油三酯血癥風(fēng)險(xiǎn)更高(OR =4.41,95%CI:1.26-15.37,P=0.020；OR=2.29,95%CI:1.03-5.11,P=0.043).(5).-7955803和rs10774926構(gòu)成的單體型與男性高甘油三酯血癥的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義男性人群中,單體型CG比單體型CA發(fā)生高甘油三酯血癥的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=1.52,95%CI：1.11-2.09,P=0.004)。結(jié)論在中國(guó)漢族人群中,KSR2基因多態(tài)性與超重、肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,同時(shí)通過性別分層研究發(fā)現(xiàn)KSR2基因多態(tài)性存在性別差異。我們的研究首次在亞洲人群中報(bào)道KSR2基因多態(tài)性與超重、肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂之間的相關(guān)性,加深對(duì)KSR2基因參與能量代謝調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí),為預(yù)測(cè)肥胖和代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)及采取有效的干預(yù)策略提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及理論依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：KSR2 肥胖 脂質(zhì)代謝紊亂 易感性 單核苷酸多態(tài)
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R589.2
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-14
• 前言14-20
• 一、肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂的流行現(xiàn)狀14-15
• 二、肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂的遺傳基礎(chǔ)及基因關(guān)聯(lián)研究15-17
• 三、KSR2基因的生物學(xué)功能17-18
• 四、KSR2基因與能量代謝18
• 五、KSR2的基因多態(tài)性研究18-20
• 材料與方法20-30
• 一、實(shí)驗(yàn)材料20-21
• 二、研究對(duì)象21-22
• 三、DNA提取22
• 四、單核苷酸多態(tài)性和基因型分析22-27
• 五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析27-30
• 結(jié)果30-59
• 一、基因型分析30-33
• 二、研究對(duì)象的一般資料33-34
• 三、KSR2基因多態(tài)性與肥胖及脂質(zhì)代謝紊亂之間的關(guān)聯(lián)研究34-59
• 討論59-67
• 全文小結(jié)67-69
• 參考文獻(xiàn)69-76
• 碩士期間主要成果76-77
• 致謝77-78

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