本文關(guān)鍵詞：低分子量褐藻多糖硫酸酯改善白蛋白超載引起的腎小管細(xì)胞損傷

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【摘要】：目的隨著人口老齡化及代謝疾病的增加,慢性腎疾病(CKD)的發(fā)病率逐年升高,已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)共同的健康難題。目前對(duì)于CKD的治療主要為控制血糖、血壓以及降血脂等基礎(chǔ)疾病的治療。而針對(duì)CKD發(fā)病過程的藥物較少,因此需要進(jìn)一步研究CKD的發(fā)病機(jī)制以及尋找新的防治藥物。白蛋白尿是慢性腎疾病的最常見癥狀,不僅是腎疾病重要的臨床表現(xiàn)和預(yù)后指標(biāo),也是腎疾病進(jìn)展至腎衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。白蛋白尿可造成嚴(yán)重的腎小管及腎間質(zhì)損傷。褐藻多糖硫酸酯具有多種生物活性,經(jīng)降解得到的低分子量褐藻多糖硫酸酯(LMWF)平均分子量為8 ku,生物利用度好。該課題主要研究白蛋白造成腎損傷的機(jī)制,以及LMWF是否可改善白蛋白超載引起的腎損傷及功能改變。方法將雄性129S2/Sv小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組及給藥組。模型組小鼠每天ip牛血清白蛋白(BSA)10 mg·g-1,持續(xù)3周。給藥組小鼠ip預(yù)給LMWF(100 mg·kg-1)1周,之后給予3周的BSA。對(duì)照組小鼠腹腔注射等劑量的生理鹽水。觀察并記錄小鼠的一般生理狀態(tài)和腎功能等指標(biāo)的變化。體外實(shí)驗(yàn)采用大鼠腎小管上皮(NRK-52E)細(xì)胞的白蛋白超載模型,BSA 10或20 mg·m L-1孵育NRK-52E細(xì)胞不同時(shí)間后收集細(xì)胞。用Western蛋白印跡法檢測(cè)腎組織和細(xì)胞樣品中的信號(hào)分子表達(dá)水平。結(jié)果 129S2/Sv小鼠腹腔注射BSA 3周后,出現(xiàn)腎功能低下,表現(xiàn)為血肌酐、血尿素氮水平升高,肌酐清除率下降,24 h尿白蛋白排泄量大于30 mg;腎組織形態(tài)發(fā)生明顯改變,腎小管上皮細(xì)胞萎縮、扁平,腎小管擴(kuò)張,腎小球肥大;并且炎癥反應(yīng)相關(guān)蛋白COX-2及MCP-1,纖維化相關(guān)蛋白CTGF及fibronectin、等表達(dá)水平升高。這些結(jié)果也表明,白蛋白超載的129S2/Sv小鼠是研究LMWF對(duì)慢性腎疾病保護(hù)作用的理想模型。同時(shí),給予小鼠腹腔注射LMWF 100 mg·kg-1后,小鼠腎功能得到改善,其中血肌酐濃度下降34%,血尿素氮水平下降25%,肌酐清除率上升48%,24 h尿白蛋白排泄量下降41%;腎小管上皮細(xì)胞萎縮和腎小管擴(kuò)張減輕;炎癥反應(yīng)相關(guān)蛋白(COX-2和MCP-1)、纖維化相關(guān)蛋白(CTGF和fibronectin)表達(dá)降低。我們利用大鼠近曲小管上皮細(xì)胞(NRK-52E細(xì)胞)白蛋白超載模型研究LMWF改善腎損傷的機(jī)制。BSA 10 mg·m L-1與不同濃度的LMWF(1~20μg·m L-1)共孵育NRK-52E細(xì)胞48h后,LMWF劑量依賴地抑制白蛋白超載引起的NF-κB通路激活,并且抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)蛋白(COX-2和MCP-1)、纖維化相關(guān)蛋白(CTGF和fibronectin)表達(dá);20 mg·m L-1BSA與不同濃度的LMWF(1~20μg·m L-1)孵育NRK-52E細(xì)胞72 h后,LMWF以劑量依賴地方式抑制白蛋白誘導(dǎo)的凋亡指數(shù)增加,并且降低凋亡相關(guān)蛋白cleaved-caspase 3和p-p53表達(dá)水平;LMWF抑制白蛋白超載的NRK-52E細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生,降低MDA的濃度,并降低Nox4表達(dá)水平及PKC的磷酸化水平,提示LMWF降低NRK-52E細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平。結(jié)論 LMWF能夠改善白蛋白超載引起的腎及腎近曲小管上皮細(xì)胞損傷。其保護(hù)作用主要通過抑制白蛋白超載引起的炎癥反應(yīng)、纖維化、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡。此外,由于其生物功能及特性,LMWF很有可能開發(fā)為防治CKD的藥物。
【作者單位】： 北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;
【關(guān)鍵詞】： 慢性腎疾病 蛋白尿 炎癥反應(yīng) 細(xì)胞凋亡 白蛋白超載
【基金】：國(guó)家自然科學(xué)基金(30870921,81170632,81261160507) 科技部國(guó)際科技合作與交流專項(xiàng)(2012DFA11070)
【分類號(hào)】：R692
【正文快照】： 低分子量褐藻多糖硫酸酯改善白蛋白超載引起的腎小管細(xì)胞損傷@賈英麗$北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室!北京100191 @周虹$北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室!北京100191 @楊寶學(xué)$北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系天然藥物

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本文編號(hào)：967480