本文關(guān)鍵詞：晚期氧化蛋白產(chǎn)物通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞肥大及轉(zhuǎn)分化

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【摘要】：慢性腎臟病(chronic kidney diseases, CKD)可導(dǎo)致終末期腎病(end-stage of renal disease, ESRD),是一個(gè)非常嚴(yán)重的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。現(xiàn)已知腎臟纖維化主要由腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化構(gòu)成,而腎間質(zhì)纖維化是各種CKD發(fā)展至終末期腎衰竭的主要病理基礎(chǔ)和共同最后途徑。近年來(lái)大量研究表明,腎功能的損害程度與腎小管間質(zhì)病變的嚴(yán)重程度直接相關(guān)。由于腎小管間質(zhì)體積大約占腎臟總體積的90%,故腎小管上皮細(xì)胞肥大為腎臟肥大的主要原因之一。已知健存腎單位代償性肥大是慢性腎功能衰竭進(jìn)行性發(fā)展機(jī)制的重要機(jī)制之一,代償性肥大的腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)高代謝,氧耗增加、氧自由基生成增多,進(jìn)一步加重腎小管間質(zhì)損傷；同時(shí),肥大的腎小管上皮細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子、化學(xué)趨化因子、血管活性物質(zhì),表達(dá)粘附分子對(duì)腎細(xì)胞及單核／巨噬細(xì)胞的增生、分化、趨化起調(diào)節(jié)作用,并可轉(zhuǎn)分化為成纖維細(xì)胞,直接促進(jìn)腎臟纖維化的發(fā)生和慢性腎衰竭的進(jìn)行性惡化。而且既往研究顯示初期腎小管的適應(yīng)性肥大將逐漸發(fā)展至適應(yīng)不良,并導(dǎo)致腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化。綜上可知,腎小管上皮細(xì)胞肥大與CKD發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。越來(lái)越多的研究表明,腎臟固有細(xì)胞如系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等在炎癥、損傷、缺氧等條件下可發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)分化,即失去其本身固有的細(xì)胞表型,轉(zhuǎn)化成為肌成纖維細(xì)胞,進(jìn)而導(dǎo)致腎間質(zhì)的纖維化。盡管目前對(duì)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化如何影響腎間質(zhì)纖維化和促腎小管間質(zhì)纖維化的細(xì)胞機(jī)制均存在爭(zhēng)議,但許多研究表明腎小管上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)分化(epithelial-to-mesenchymal trasition, EMT)可導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化,且EMT在CKD發(fā)病機(jī)理中始終起著重要的作用。因此,研究腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生EMT的機(jī)制,阻斷EMT的發(fā)生,對(duì)于干預(yù)CKD的進(jìn)展具有十分重要的意義。晚期氧化蛋白產(chǎn)物(advanced oxidation protein products, AOPPs)是由血清蛋白與含氯氧化物在氧化應(yīng)激過(guò)程中生成的一類含雙酪氨酸的蛋白交聯(lián)物,由Witko-Sarsat等于1996年首次報(bào)導(dǎo)。CKD患者體內(nèi)早期即可檢測(cè)到AOPPs明顯增高,并且AOPPs的升高水平與腎功能損傷程度成正相關(guān)。此外,越來(lái)越多的證據(jù)也表明AOPPs可促進(jìn)CKD的進(jìn)展。已有研究報(bào)道AOPPs可誘導(dǎo)腎臟足細(xì)胞凋亡,腎小管上皮損傷,腎臟系膜細(xì)胞增生及分化。然而,盡管研究表明眾多因素可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞肥大及轉(zhuǎn)分化,但AOPPs是否可引起腎小管上皮細(xì)胞肥大及轉(zhuǎn)分化目前尚不清楚。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Endoplasmic Reticulum, ER)負(fù)責(zé)新生蛋白、分泌蛋白、膜相關(guān)蛋白的正確折疊和組裝,是人體細(xì)胞主要的加工廠。各種因素(比如低氧環(huán)境)可引起ER功能紊亂,導(dǎo)致未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜腔內(nèi)蓄積和Ca2+平衡紊亂,此類狀態(tài)稱之為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ER stress, ERS)。ERS是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制,ERS發(fā)生未折疊蛋白反應(yīng)時(shí)不僅能激活適應(yīng)性通路又能激發(fā)凋亡通路。初期適度的ERS有助于增強(qiáng)細(xì)胞耐受應(yīng)激刺激的能力,持續(xù)而嚴(yán)重的ERS則可能造成細(xì)胞的肥大、增生、分化甚至凋亡。如今ERS越來(lái)越受到廣泛關(guān)注,ERS與多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),比如糖尿病腎病、毒物或藥物引起的腎小管上皮細(xì)胞損傷、腎臟缺血再灌注損傷以及CKD等�，F(xiàn)已有體外實(shí)驗(yàn)證明,AOPP可通過(guò)ERS誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞炎癥反應(yīng)。但AOPPs是否可引起ERS及其如何通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激影響腎小管上皮細(xì)胞肥大和發(fā)生EMT仍需進(jìn)一步研究。目前已有文獻(xiàn)表明在CKD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中活性氧起著非常重要的作用,在CKD病人中,氧化應(yīng)激狀態(tài)的增高被認(rèn)為是主要的致病因素之一�；钚匝醮�(Reactive oxygen species, ROS)能夠誘導(dǎo)細(xì)胞出現(xiàn)增殖、肥大與凋亡等病理性改變。在正常生理環(huán)境下,腎臟自身會(huì)生成一些活性氧,包括超氧陰離子、過(guò)氧化氫、羥自由基等。正常情況下,體內(nèi)的超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶以及維生素E等可以有效的清除這些活性氧。然而當(dāng)體內(nèi)活性氧的產(chǎn)生超過(guò)抗氧化系統(tǒng)負(fù)荷時(shí),氧化應(yīng)激就會(huì)造成組織的損害,所以活性氧的平衡對(duì)于腎臟組織的結(jié)構(gòu)及其功能有著重要作用。已知氧化應(yīng)激可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,但其是否參與AOPPs誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞肥大及轉(zhuǎn)分化尚需進(jìn)一步研究�；谏鲜鲅芯勘尘�,本研究擬通過(guò)在體外條件下以AOPP培養(yǎng)人近端腎小管上皮細(xì)胞,檢測(cè)細(xì)胞周期分布的相關(guān)變化,CHOP、GRP78、α-SMA、E-cadherin、p27的蛋白表達(dá)及mRNA的表達(dá)水平變化。經(jīng)NADPH氧化酶抑制劑、活性氧抑制劑(SOD)、ERS抑制劑干預(yù)細(xì)胞后檢測(cè)上述各項(xiàng)指標(biāo)的變化。從而進(jìn)一步探討AOPP是否可通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞肥大和轉(zhuǎn)分化,以及氧化應(yīng)激是否參與了該過(guò)程及與ERS的關(guān)系。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果將為CKD的早期防治提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。一.研究目的本研究的主要目的是探討AOPPs是否可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞肥大和發(fā)生EMT,并研究ERS是否是AOPPs誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞肥大和發(fā)生EMT的主要細(xì)胞內(nèi)機(jī)制之一。此外,本研究還探討了氧化應(yīng)激是否參與了此過(guò)程及與ERS的關(guān)系。本研究的結(jié)果將為早期干預(yù)治療CKD提供新的治療靶點(diǎn)。二.研究方法1. AOPP的制備AOPPs牛血清白蛋白按文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)配制。次氯酸溶液與血清白蛋白(BSA)以140/1的摩爾比例混合,于室溫下(25～30℃)反應(yīng)30分鐘,以PBS透析24小時(shí)去除殘留次氯酸。對(duì)照組未經(jīng)修飾的牛血清蛋白直接融入PBS即可。所得樣品用Detoxi-Gel凝膠柱去除內(nèi)毒素。所有制備的AOPP經(jīng)鱟試驗(yàn)法檢測(cè)內(nèi)毒素含量均低于0.25 EU/ml。AOPP含量的測(cè)定方法：在酸性條件下340nm處測(cè)定溶液的吸光度值,以氯胺T為標(biāo)準(zhǔn)取得。2.實(shí)驗(yàn)細(xì)胞：人近端腎小管上皮細(xì)胞株HK-2的培養(yǎng)HK-2細(xì)胞于美國(guó)ATCC庫(kù)購(gòu)買(mǎi),在37℃、5%CO2條件下的含10%熱滅活胎牛血清的DMEM培養(yǎng)液中孵育。觀察細(xì)胞長(zhǎng)至80%以上融合時(shí),以0.25%胰酶消化后接種至6孔培養(yǎng)板繼續(xù)傳代培養(yǎng),待細(xì)胞長(zhǎng)至70%-80%左右時(shí)用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。3. AOPP以濃度依賴的方式誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞肥大和發(fā)生EMT腎小管上皮細(xì)胞分別與50 μg/ml、100μg/ml、200μg/ml、400μg/ml AOPPs共同孵育24小時(shí),50μg/ml BSA作為陰性對(duì)照組,另設(shè)一組HK-2細(xì)胞作為空白對(duì)照。收集細(xì)胞樣本,分別采用Western blot檢測(cè)CHOP、GRP78、p27、α-SMA、 E-cadherin蛋白表達(dá)量及總蛋白含量,Real Time Quantitative PCR(RT-PCR)檢測(cè)CHOP、GRP78、p27、α-SMA、E-cadherin的mRNA表達(dá)水平。使用流式細(xì)胞儀來(lái)分析細(xì)胞周期分布情況。4. AOPP以時(shí)間依賴的方式誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞肥大和發(fā)生EMT腎小管上皮細(xì)胞分別與200μg/ml AOPP、50μg/ml BSA孵育不同時(shí)間(30min、1h、3h、6h、12h、24h),收集細(xì)胞樣本,采用Western blot檢測(cè)CHOP、 GRP78、p27、α-SMA、E-cadherin蛋白表達(dá)量及總蛋白含量,以RT-PCR檢測(cè)CHOP、GRP78、p27、α-SMA、E-cadherin 的 mRNA表達(dá)水平。使用流式細(xì)胞儀來(lái)分析細(xì)胞周期分布情況。5.ERS在AOPP誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞肥大和轉(zhuǎn)分化中的作用分別以200μg/ml AOPPs、50μg/ml BSA、50μmol/L salubrinal (ERS抑制劑)、0.25μmol/L thapsigargin(ERS誘導(dǎo)劑)預(yù)處理腎小管上皮細(xì)胞1h后再加入200μg/ml AOPP刺激細(xì)胞,共同孵育24小時(shí)。收集各組細(xì)胞樣本,采用Western blot和RT-PCR檢測(cè)CHOP、GRP78、p27、α-SMA、E-cadherin蛋白及mRNA表達(dá)量,以流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期。6.氧化應(yīng)激在AOPP誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞肥大和轉(zhuǎn)分化中的作用分別以200μg/ml AOPPs、50lg/ml BSA、10μmol/L DPI (NADHP氧化酶抑制劑)或200U/ml SOD(氧自由基清除劑)預(yù)處理腎小管上皮細(xì)胞1h后再加入200μg/ml AOPP刺激細(xì)胞,共同孵育24小時(shí)。收集各組細(xì)胞樣本,采用Westernblot和RT-PCR檢測(cè)CHOP、GRP78、p27、α-SMA、E-cadherin蛋白及mRNA表達(dá)量,以流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期。三.研究結(jié)果1. AOPP以劑量時(shí)間依賴方式誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞肥大本實(shí)驗(yàn)通過(guò)測(cè)定HK-2細(xì)胞內(nèi)總蛋白含量研究AOPPs是否會(huì)引起腎小管上皮細(xì)胞肥大。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明AOPP刺激使HK-2細(xì)胞內(nèi)總蛋白含量顯著增加(Fig.1)。此外,本實(shí)驗(yàn)還檢測(cè)了p27的蛋白及mRNA表達(dá)情況以及細(xì)胞周期分布情況。AOPPs刺激以劑量時(shí)間依賴性誘導(dǎo)p27蛋白(Fig.2, A B)及其基因(Fig.2,C＆D)過(guò)表達(dá),同時(shí)使得G1期細(xì)胞(Fig.2 EF)百分比增加。盡管AOPP刺激組細(xì)胞培養(yǎng)24h后,細(xì)胞內(nèi)p27蛋白表達(dá)量、總蛋白含量、G1期細(xì)胞數(shù)量均未達(dá)到最高值,但其表達(dá)水平均顯著高于對(duì)照組(p0.05)。并且上述改變?cè)趯?duì)照組和未經(jīng)修飾的BSA組均未觀察到。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：p27蛋白過(guò)表達(dá)、總蛋白蓄積、G1期細(xì)胞百分比增加均與血清蛋白的晚期氧化有關(guān)。簡(jiǎn)言之,本實(shí)驗(yàn)通過(guò)觀察AOPPs引起p27過(guò)表達(dá)及G1期細(xì)胞百分比增加,說(shuō)明AOPPs可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞肥大。2. AOPP以劑量時(shí)間依賴方式誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化本實(shí)驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)E-cadherin和α -SMA蛋白及mRNA的表達(dá)來(lái)觀察AOPPs是否可引起腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。E-cadherin蛋白和mRNA的表達(dá)隨著AOPP刺激濃度的增高和時(shí)間的延長(zhǎng)而下調(diào),a-SMA蛋白和mRNA的表達(dá)則隨著AOPP刺激濃度的增高和時(shí)間的延長(zhǎng)而上調(diào)(Fig.3)。AOPP刺激誘導(dǎo)α-SMA的mRNA表達(dá)水平在12h時(shí)上升達(dá)最高峰,24h時(shí)下降,但其表達(dá)水平始終顯著高于對(duì)照組(P0.05)。對(duì)照組和未經(jīng)修飾的血清蛋白(BSA)組,E-cadherin和α-SMA蛋白表達(dá)水平無(wú)明顯改變,這說(shuō)明E-cadherin蛋白丟失和α-SMA蛋白過(guò)表達(dá)均與血清蛋白的晚期氧化相關(guān)。綜上可知,AOPPs可引起腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。3. AOPP誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)本實(shí)驗(yàn)通過(guò)RT-PCR法和western-blot法檢測(cè)GRP78和CHOP蛋白及mRNA表達(dá)水平,研究AOPPs刺激是否可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生。與對(duì)照組和未修飾BSA組相比,AOPPs刺激組GRP78和CHOP蛋白及其mRNA表達(dá)水平均顯著增高(Fig.4)。盡管AOPP刺激組GRP78和CHOP蛋白及mRNA表達(dá)水平未在24h達(dá)最大值,但其表達(dá)水平始終明顯高于對(duì)照組。以上數(shù)據(jù)說(shuō)明AOPPs可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。4. AOPP通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞肥大及轉(zhuǎn)分化為了研究?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在AOPP誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞肥大及發(fā)生轉(zhuǎn)分化中的作用,本實(shí)驗(yàn)在各組HK-2細(xì)胞內(nèi)加入試劑如下：第一組為空白對(duì)照組,第二組為白蛋白對(duì)照組,第三組為200 μg/mLAOPPs刺激組,第四組為AOPPs+salubrinal(可激活eIF2 a,減輕細(xì)胞ERS)組,第五組為thapsigargin(細(xì)胞ERS誘導(dǎo)劑)組,經(jīng)RT-PCR法和Western Blot法檢測(cè)各組CHOP、GRP78、 p27、E-cadherin和α-SMA蛋白及mRNA表達(dá)情況。AOPP在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平誘導(dǎo)CHOP, GRP78, p27和α-SMA蛋白過(guò)表達(dá),抑制E-cadherin蛋白表達(dá),上述現(xiàn)象經(jīng)ERS抑制劑處理后可部分逆轉(zhuǎn),而ERS誘導(dǎo)劑則可直接誘導(dǎo)細(xì)胞上述現(xiàn)象的發(fā)生(Fig.5)。此外,ERS抑制劑可部分抑制AOPP誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞G1期細(xì)胞百分比和總蛋白含量的增加,而ERS誘導(dǎo)劑則引起腎小管上皮細(xì)胞G1期細(xì)胞百分比和總蛋白含量的增加(Fig.6)。所以,本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示AOPP通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞肥大及轉(zhuǎn)分化。5.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激相關(guān)為研究腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)程中氧化應(yīng)激的作用,本實(shí)驗(yàn)在各組HK-2細(xì)胞內(nèi)加入試劑如下：第一組為空白對(duì)照組,第二組為白蛋白對(duì)照組,第三組為200 μg/mLAOPPs刺激組,第四組為AOPPs+DPI (NADPH氧化酶抑制劑)組,第五組為AOPPs+SOD(總的活性氧抑制劑)組,經(jīng)RT-PCR法和Western Blot法檢測(cè)各組CHOP、GRP78、p27、E-cadherin和α-SMA蛋白及mRNA表達(dá)情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示AOPP可下調(diào)E-cadher in的表達(dá),NADPH氧化酶抑制劑和ROS抑制劑可部分逆轉(zhuǎn)AOPP引起的HK-2細(xì)胞總蛋白含量和G1期細(xì)胞百分比的增加(Fig.6),同時(shí)也可抑制AOPP誘導(dǎo)的a-SMA.CHOP和GRP78的過(guò)表達(dá)(Fig.5)。綜上所述,本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示氧化應(yīng)激在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的上游或下游通路中起作用,并參與了AOPP誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞肥大及轉(zhuǎn)分化過(guò)程。四.研究結(jié)論本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí)晚期氧化蛋白產(chǎn)物可通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞肥大及轉(zhuǎn)分化。此外,本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示了氧化應(yīng)激反應(yīng)也參與了AOPP誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞肥大和發(fā)生EMT的過(guò)程,且與ERS有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果將為早期干預(yù)CKD的進(jìn)展提供新的治療靶點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：晚期氧化蛋白產(chǎn)物 腎小管上皮細(xì)胞 肥大 轉(zhuǎn)分化 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R692
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-20
• 前言20-25
• 材料與方法25-51
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果51-72
• 討論72-75
• 全文結(jié)論75-76
• 參考文獻(xiàn)76-82
• 英文縮略詞表82-84
• 攻讀學(xué)位期間成果84-85
• 致謝85-86

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 孫文;吳麗麗;皮特;敬珊珊;艾志敏;郭翔宇;楊麗霞;穆曉紅;李娟娥;劉銅華;;止消通脈寧對(duì)糖尿病腎病小鼠腎間質(zhì)纖維化作用機(jī)制的研究(英文)[J];中華中醫(yī)藥雜志;2013年05期

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3 文箐潁;蘇博;肖瑛;王圓圓;李霜;劉麗榮;石明雋;郭兵;;DM大鼠腎組織Id2蛋白表達(dá)變化與纖維化病變發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究[J];貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2015年04期

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1 孫文;吳麗麗;皮特;敬珊珊;艾志敏;郭翔宇;楊麗霞;穆曉紅;李娟娥;劉銅華;;止消通脈寧對(duì)糖尿病腎病小鼠腎間質(zhì)纖維化作用機(jī)制的研究（英文）[A];第四屆全國(guó)中醫(yī)藥博士生優(yōu)秀論文專輯[C];2013年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 沈源明;MiR-375參與宮頸癌泰素敏感性調(diào)節(jié)的機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2012年

2 黃紹光;GLIPR-2促進(jìn)Ⅱ、Ⅲ型EMT的作用和機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

3 齊向明;鈣神經(jīng)蛋白抑制劑對(duì)糖尿病腎臟炎癥的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2013年

4 楊潮;轉(zhuǎn)錄因子FOXM1在腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程中的功能研究[D];湖南大學(xué);2013年

5 黃曉莉;維素E琥珀酸酯誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋過(guò)程中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激的互作用[D];哈爾濱醫(yī)科大學(xué);2012年

6 張偉;β-酪啡肽-7對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠腎損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];南京農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

7 鄧海靜;Ac-SDKP抑制矽肺上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及其機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2014年

8 焦虎;瘢痕疙瘩自身免疫疾病特征和多聚嘧啶序列結(jié)合蛋白為治療靶點(diǎn)的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

9 王自力;選擇性Cox-2抑制劑Celecoxib通過(guò)Cox-2非依賴性途徑促進(jìn)肺癌細(xì)胞發(fā)生上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

10 徐長(zhǎng)庚;Lefty1抗積水腎損傷及其機(jī)制研究[D];武漢大學(xué);2014年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 吳丹;腎小管上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化與移植腎纖維化的相關(guān)性[D];吉林大學(xué);2013年

2 汪瑛;胸腺素β4在系膜增生和腎小管間質(zhì)纖維化腎組織中的表達(dá)和意義[D];蘇州大學(xué);2013年

3 李慧;缺氧誘導(dǎo)因子-1α調(diào)控內(nèi)皮素-1表達(dá)在高糖誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化中的作用[D];鄭州大學(xué);2013年

4 郭艷紅;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在高糖誘導(dǎo)系膜細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化中的作用研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

5 范宇;波形蛋白啟動(dòng)子去甲基化在TGF-β_1誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化中的作用研究[D];瀘州醫(yī)學(xué)院;2013年

6 楊娟;新型β-受體阻滯劑TJ0711對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的腎臟保護(hù)作用及其機(jī)制探討[D];華中科技大學(xué);2013年

7 李成;磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像聯(lián)合血氧水平依賴成像在慢性腎臟病腎功能評(píng)價(jià)中的應(yīng)用[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2013年

8 陳艷;缺血后處理減輕再灌注損傷后腎纖維化的作用機(jī)制[D];吉林大學(xué);2014年

9 彭婷;抑制EGFR-TGFβ正反饋環(huán)路緩解博來(lái)霉素致小鼠肺纖維化的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

10 馮志強(qiáng);活血化瘀方劑對(duì)博萊霉素所致大鼠肺纖維化的干預(yù)作用[D];大連醫(yī)科大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：956624