本文關(guān)鍵詞：基因多態(tài)性對(duì)腎移植受者環(huán)孢素調(diào)換為他克莫司給藥方案的影響

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【摘要】：目的:(1)探究腎移植受者在以環(huán)孢素(Cyclosporine A,Cs A)為基礎(chǔ)的免疫抑制劑方案治療期間將Cs A調(diào)換為他克莫司(Tacrolimus,TAC)的適應(yīng)證。(2)研究CYP3A5、CYP3A4和ABCB1基因多態(tài)性對(duì)Cs A調(diào)換為TAC腎移植受者TAC初始給藥方案的影響。(3)探究CYP3A5、CYP3A4和ABCB1的上游調(diào)控基因PXR、POR和VDR基因多態(tài)性對(duì)Cs A調(diào)換為TAC腎移植受者TAC初始給藥方案的影響。最終,為需要將Cs A調(diào)換為TAC的腎移植受者制定TAC個(gè)體化給藥方案提供科學(xué)依據(jù)。方法:(1)收集92例將Cs A調(diào)換為TAC的腎移植受者的臨床資料,并使用SPSS17.0軟件分析調(diào)換后1年內(nèi)急性排異反應(yīng)(Acute Rejection,AR)和Cs A所致藥源性疾病(Drug Induced Diseases,DIDs)改善的情況。(2)采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism,PCR-RFLP)分析技術(shù)對(duì)CYP3A5*3A6989G、CYP3A4*1GA392G、ABCB1C1236T、ABCB1G(A)2677T、ABCB1C3435T、PXRG7635A、POR*28C1508T、VDRFok I CT、VDRBsm I AG、VDRApa I GT和VDRTaq I TC進(jìn)行基因分型。(3)使用SHEsis軟件進(jìn)行等位基因、基因型頻率、連鎖不平衡和單倍體型分析,并進(jìn)行Hardy-weinberg equilibrium遺傳平衡檢驗(yàn)。(4)使用SPSS17.0軟件回顧性分析CYP3A5、CYP3A4和ABCB1及上游調(diào)控基因PXR、POR*28和VDR多態(tài)性對(duì)Cs A調(diào)換為TAC后腎移植受者Cs A和TAC C0/D的影響。結(jié)果:(1)與Cs A未調(diào)換為TAC時(shí)相比(即第0月),調(diào)換后第l、3、6和12個(gè)月,慢性爬行肌酐升高(Creeping serum creatinine,Cscr)和AR腎移植受者的血肌酐(Scr)及尿素氮(BUN)均下降顯著(P0.05或0.01);調(diào)換后第1、3、6和12個(gè)月,藥物性肝損傷(Drug-Induced Liver Injury,DILI)腎移植受者的直接膽紅素(DB)和總膽紅素(TB)均下降顯著(P0.05或0.01),第12個(gè)月谷氨酸丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)顯著性降低(P0.05);牙齦增生(Gingival Hyperplasia,GH)現(xiàn)象在調(diào)換后逐漸停止。腎移植受者的空腹血糖(Fasting Blood Glucose,FBG)于調(diào)換后逐漸升高,并在第12個(gè)月顯著性升高(P0.05)。(2)CYP3A5*3基因多態(tài)性不影響調(diào)換后第0天Cs A的C0/D(P0.05),但影響調(diào)換后TAC的C0/D,當(dāng)?shù)?8天CYP3A5*3AA組TAC的D分別是CYP3A5*3AG和CYP3A5*3GG組的1.71倍(P=0.000)和3.0倍(P=0.021)時(shí),CYP3A5*3各基因型TAC才達(dá)到相同水平的靶濃度[(5.77±1.70 ng/ml)vs(5.65±1.28 ng/ml),P=0.874;(5.77±1.70 ng/ml)vs(6.09±1.12 ng/ml),P=0.245],且CYP3A5*3AA、AG和GG組TAC的C0/D之間存在顯著性差異[(50.59±3.40 ng·kg/ml/mg/day)vs80.71(64.66-98.65)ng·kg/ml/mg/day,P=0.021;(50.59±3.40 ng·kg/ml/mg/day)vs116.16(110-264.53)ng·kg/ml/mg/day,P=0.006]。(3)CYP3A4*1G基因多態(tài)性不影響Cs A調(diào)換為TAC的C0/D(P0.05);CYP3A5*3-CYP3A4*1G單倍型影響調(diào)換后TAC的C0/D,當(dāng)?shù)?8天純合子單倍型AA-AA組TAC的D分別是AG-AG組和GG-GG組的1.57倍(P=0.047)和2.75倍(P=0.001)時(shí),TAC才達(dá)到相同水平的靶濃度[(5.30±2.12 ng/ml)vs(5.70±1.41 ng/ml),P=0.683;(5.30±2.12 ng/ml)vs(6.14±1.08 ng/ml,P=0.396],且CYP3A5*3-CYP3A4*1G單倍型AA-AA、AG-AG和GG-GG組TAC的C0/D之間存在顯著性差異[(51.14±4.61 ng·kg/ml/mg/day)vs 80.17(70.72-95.07)ng·kg/ml/mg/day,P=0.032;(51.14±4.61 ng·kg/ml/mg/day)vs 117.15(110.83-254.49)ng·kg/ml/mg/day,P=0.025]。(4)ABCB1C3435T、ABCB1 G(A)2677T和ABCB1C1236T基因多態(tài)性及其單倍型對(duì)Cs A調(diào)換為TAC的C0/D無(wú)影響(P0.05)。(5)PXRG7635A基因多態(tài)性不影響調(diào)換方案后第0天Cs A的C0/D(P0.05);影響調(diào)換后TAC的C0/D,當(dāng)?shù)?8天AA組TAC的D分別是AG組和GG組的0.57倍(P=0.030)和0.57倍(P=0.027)時(shí),AA與AG及GG組TAC的C0/D之間存在顯著性差異[(180.93±99.38 ng·kg/ml/mg/day)vs 81.25(62.49-115.68)ng·kg/ml/mg/day,P=0.021;(180.93±99.38 ng·kg/ml/mg/day)vs 94.40(70.08-121.01)ng·kg/ml/mg/day,P=0.037]。對(duì)于CYP3A5*3GG腎移植受者,PXRG7635A基因多態(tài)性沒有影響,可能是CYP3A5*3和PXRG7635A之間存在高度的連鎖不平衡現(xiàn)象(D'=99%)導(dǎo)致。(6)POR*28 C1508T基因多態(tài)性對(duì)調(diào)換后Cs A和TAC的C0/D無(wú)影響(P0.05),但對(duì)于CYP3A5*3GG腎移植受者第0天Cs A的C0/D有顯著性影響[(71.59±42.32ng·kg/ml/mg/day)vs(42.80±10.83 ng·kg/ml/mg/day),P=0.043;(71.59±42.32ng·kg/ml/mg/day)vs(36.32±16.27 ng·kg/ml/mg/day),P=0.028]。(7)VDRFok I CT、VDRBsm I AG、VDRTaq I TC和VDRApa I GT對(duì)調(diào)換方案后Cs A和TAC的C0/D均無(wú)影響(P0.05)。對(duì)于CYP3A5*3GG腎移植受者,VDRBsm I AG對(duì)第14、21和28天TAC的C0/D均有顯著性影響(P0.05)。結(jié)論:(1)使用Cs A且血糖正常的腎移植受者,如發(fā)生AR或者Cs A所致的CScr、DILI和(或)GH等嚴(yán)重DIDs,將Cs A調(diào)換為TAC,可有效提高腎移植受者的生存質(zhì)量。(2)對(duì)于需將Cs A調(diào)換為TAC的腎移植受者,應(yīng)根據(jù)CYP3A5*3或聯(lián)合CYP3A4*1G基因型制定TAC初始給藥方案。建議攜帶CYP3A5*3AA、AG和GG基因型的腎移植受者分別給予TAC的D為0.11~0.12、0.07和0.04mg/kg/day,再根據(jù)TDM結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。(3)對(duì)于Cs A調(diào)換為TAC的腎移植受者,PXRG7635A和VDRBsm I AG與TAC的代謝密切相關(guān),兩者有望成為新的影響因素用于優(yōu)化根據(jù)CYP3A5*3和CYP3A4*1G制定的TAC給藥方案。
【關(guān)鍵詞】：他克莫司 環(huán)孢素 腎移植 藥源性疾病 基因多態(tài)性 治療藥物監(jiān)測(cè)
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R699.2
【目錄】：

• 摘要7-10
• ABSTRACT10-13
• 縮略詞表13-15
• 前言15-19
• 第一部分 腎移植受者環(huán)孢素調(diào)換為他克莫司的回顧性研究19-25
• 1 材料和方法19-20
• 1.1 研究對(duì)象19
• 1.2 免疫抑制劑藥物19-20
• 1.3 免疫抑制劑給藥方案20
• 1.4 生化檢查指標(biāo)20
• 1.5 統(tǒng)計(jì)分析20
• 2 結(jié)果20-23
• 2.1 基本資料20-21
• 2.2 CsA調(diào)換為TAC對(duì)CScr的影響21
• 2.3 CsA調(diào)換為TAC對(duì)AR的影響21-22
• 2.4 CsA調(diào)換為TAC對(duì)DILI的影響22-23
• 2.5 CsA調(diào)換為TAC對(duì)GH影響23
• 2.6 CsA調(diào)換為TAC對(duì)糖代謝影響23
• 3 討論23-24
• 4 結(jié)論24-25
• 第二部分 CYP3A5、CYP3A4和ABCB1基因多態(tài)性對(duì)腎移植受者環(huán)孢素調(diào)換為他克莫司給藥方案的影響25-55
• 1 材料和方法25-33
• 1.1 研究對(duì)象和基本資料25-26
• 1.2 CsA和TAC血藥濃度測(cè)定26-27
• 1.3 數(shù)據(jù)收集27
• 1.4 基因分型27-32
• 1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析32-33
• 2 結(jié)果33-52
• 2.1 腎移植受者基本資料33-34
• 2.2 CYP3A5、CYP3A4和ABCB1等位基因和基因型頻率34-35
• 2.3 連鎖不平衡及單倍型分析35-37
• 2.4 多因素影響分析37-38
• 2.5 單因素影響分析38-52
• 3 討論52-54
• 4 結(jié)論54-55
• 第三部分 PXR、POR和VDR基因多態(tài)性對(duì)腎移植受者環(huán)孢素調(diào)換為他克莫司給藥方案的影響55-81
• 1 材料和方法56
• 2 結(jié)果56-78
• 2.1 腎移植受者基本資料56
• 2.2 引物設(shè)計(jì)56
• 2.3 PXR、POR*28 和VDR基因分型56-58
• 2.4 PXR、POR*28 和VDR連鎖不平衡分析58
• 2.5 多因素影響分析58-60
• 2.6 單因素影響分析60-78
• 3 討論78-79
• 4 結(jié)論79-80
• 全文總結(jié)80-81
• 參考文獻(xiàn)81-86
• 綜述 維生素D在腎移植領(lǐng)域中的新作用研究進(jìn)展86-97
• 1 前言86
• 2 腎移植患者的維生素D狀態(tài)86-87
• 3 維生素D與移植預(yù)后87-89
• 4 維生素D與心血管系統(tǒng)疾病89
• 5 維生素D與感染89-90
• 6 維生素D與腫瘤90-91
• 7 結(jié)論91
• 8 展望91-92
• 參考文獻(xiàn)92-97
• 攻讀學(xué)位期間獲得成果97-99
• 發(fā)表論文97
• 會(huì)議交流論文97-98
• 醫(yī)療成果獎(jiǎng)勵(lì)98
• 承擔(dān)課題98-99
• 致謝99

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1 傅樂華,顧燕飛;腎移植受者相關(guān)健康教育需求分析與對(duì)策[J];現(xiàn)代護(hù)理;2001年10期

2 陳明彥 ,李麗;腎移植受者感染的預(yù)防[J];醫(yī)學(xué)文選;2001年05期

3 Yildirim Y.;Uslu A.;張e，

本文編號(hào)：939428