本文關(guān)鍵詞：去勢(shì)抵抗性前列腺癌內(nèi)分泌治療獲得性耐藥的分子表型研究

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【摘要】：目的前列腺癌(prostate cancer,PCa)是老年男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。國(guó)內(nèi)大多數(shù)PCa患者在診斷時(shí)已經(jīng)處于中晚期或存在轉(zhuǎn)移,失去了外科手術(shù)的機(jī)會(huì),這些患者均需要接受手術(shù)去勢(shì)或藥物去勢(shì)聯(lián)合抗雄激素治療。雖然治療初期大多數(shù)PCa患者有效,但幾乎所有患者最終均發(fā)展成為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC),也即產(chǎn)生了內(nèi)分泌治療(hormone therapy,HT)獲得性耐藥。不同CRPC患者給予同樣的治療方案其療效差異巨大,這一現(xiàn)象產(chǎn)生的根本原因在于每個(gè)患者之間的分子分型存在很大的差異。因此,通過(guò)分子診斷來(lái)確診患者實(shí)時(shí)的腫瘤分子表型,進(jìn)而根據(jù)這種分子表型制定CRPC科學(xué)、規(guī)范、個(gè)體化的綜合方案,爭(zhēng)取最大的治療獲益。本文通過(guò)對(duì)二次活檢的腫瘤組織標(biāo)本的免疫(免疫組織化學(xué)染色)和分子表型(48個(gè)癌相關(guān)基因外顯子組測(cè)序)的檢測(cè),探索PCa內(nèi)分泌治療獲得性耐藥的機(jī)制,并基于免疫及基因分子表型特征指導(dǎo)個(gè)體化治療,以此探索個(gè)體化治療模式。方法1.收集多中心臨床試驗(yàn)(編號(hào):NCT02208583)納入的40例CRPC患者的臨床病理資料及耐藥后二次活檢的組織病理標(biāo)本;2.檢測(cè)PCa耐藥后的二次活檢組織的免疫表型特征,包括與上述耐藥機(jī)制密切相關(guān)的標(biāo)志物的免疫組織化學(xué)染色,包括雄激素受體(androgen receptor,AR),上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)相關(guān)標(biāo)志物E-cadherin和Vimentin,神經(jīng)內(nèi)分泌分化(Neuroendocrine differentiation,NED)相關(guān)標(biāo)志物CD56和Syn,P53,AURKA,N-myc以及Ki-67;3.檢測(cè)PCa耐藥后的二次活檢組織的基因分子表型特征(基因表達(dá)和/或基因突變譜);4.根據(jù)免疫及基因分子表型特征給予個(gè)體化治療,并對(duì)其臨床病理資料進(jìn)行整理,通過(guò)對(duì)個(gè)體化治療后CRPC患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(Progression-freesurvival,PFS)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)以觀察個(gè)體化治療的效果。結(jié)果1.所有的CRPC患者的二次活檢病灶均出現(xiàn)了免疫表型轉(zhuǎn)化,其轉(zhuǎn)化的免疫表型分別為:AR陽(yáng)性表達(dá)、更低程度的分化、NED轉(zhuǎn)化、EMT轉(zhuǎn)化和小細(xì)胞前列腺癌(small cell prostate cancer,SCPC)。其中AR陽(yáng)性表達(dá)見(jiàn)于50%的晚期CRPC患者、更低程度分化見(jiàn)于34%的CRPC患者、NED轉(zhuǎn)化見(jiàn)于8%的CRPC患者、EMT轉(zhuǎn)化見(jiàn)于4%的CRPC患者、SCPC見(jiàn)于4%的CRPC患者。其中AURKA陽(yáng)性更常見(jiàn)于p53突變蛋白表達(dá)者。2.所有的CRPC患者的二次活檢病灶均出現(xiàn)了基因突變,突變的基因包括:KDR,TP53,NRAS,KRAS,CTNNB1,ERBB4,RB,KIT,PIK3CA,VHL,FBXW7,APC,ALK,PDGFRA,EGFR,BRAF,PTEN,SMAD4,STK11,SMARCB1,GNA11,NPM1等。其中TP53基因突變見(jiàn)于31.6%的CRPC患者、KDR突變見(jiàn)于19.3%的CRPC患者、MET、PIK3CA突變分別見(jiàn)于8.8%的CRPC患者、KIT、PTEN、RB、APC突變分別見(jiàn)于7%的CRPC患者、EGFR突變見(jiàn)于3.5%的CRPC患者。其中TP53是CRPC中最常見(jiàn)的突變基因,且大多數(shù)TP53突變與其它基因突變同時(shí)出現(xiàn)。3.根據(jù)本組CRPC患者免疫及基因分子表型特征,針對(duì)不同靶標(biāo)給予5例患者個(gè)體化治療,其中2例接受阿比特龍治療,1例接受EP方案治療,1例接受EP方案聯(lián)合阿比特龍治療,1例接受EP方案聯(lián)合貝伐單抗治療,其PFS分別為4個(gè)月、8個(gè)月、10個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月。結(jié)論1.CRPC是一組高度異質(zhì)性的晚期惡性腫瘤,涉及PCa內(nèi)分泌治療獲得性耐藥的機(jī)制多樣。2.前列腺癌內(nèi)分泌治療的免疫耐藥機(jī)制包括:AR高表達(dá),更低程度分化,NED,EMT轉(zhuǎn)化以及SCPC。AURKA陽(yáng)性更常見(jiàn)于p53突變蛋白表達(dá)者。3.前列腺癌內(nèi)分泌治療的分子耐藥機(jī)制包括:TP53、KDR、MET、PIK3CA、KIT、PTEN、RB、APC以及EGFR突變。其中TP53是CRPC中最常見(jiàn)的突變基因,且大多數(shù)TP53突變與其它基因突變同時(shí)出現(xiàn)。4.根據(jù)不同的免疫表型轉(zhuǎn)化及基因突變譜特征,給予本組患者個(gè)體化治療方案取得了顯著療效,毒副作用小。5.CRPC是一類分子水平上高度異質(zhì)性疾病,分子分型可以反映疾病本身的免疫及基因類型,可為治療策略的選擇提供依據(jù),并提供重要的預(yù)后信息。在前列腺癌的不同階段,應(yīng)嚴(yán)密評(píng)估不同個(gè)體的體能狀態(tài)和基因組學(xué)特征,對(duì)于復(fù)雜CRPC患者進(jìn)行二次活檢是有必要的。
【關(guān)鍵詞】：前列腺癌 內(nèi)分泌治療 耐藥 免疫表型 外顯子組測(cè)序 突變譜 個(gè)體化治療
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.25
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-11
• 縮略語(yǔ)/符號(hào)說(shuō)明11-12
• 前言12-15
• 研究現(xiàn)狀、成果12-14
• 研究目的、方法14-15
• 一、獲得性耐藥的免疫表型究15-29
• 1 對(duì)象和方法15-19
• 1.1 材料與試劑15-16
• 1.1.1 病例選擇15
• 1.1.2 主要儀器15
• 1.1.3 實(shí)驗(yàn)試劑15-16
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法16-19
• 1.2.1 石蠟組織切片免疫組織化學(xué)染色16-17
• 1.2.2 結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)17-19
• 1.2.3 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果記錄19
• 2 結(jié)果19-28
• 2.1 EMT相關(guān)指標(biāo)（E-cadherin、Vimentin）在CRPC組織中的表達(dá)19-20
• 2.2 NED相關(guān)指標(biāo)（CD56、Syn）在CRPC組織中的表達(dá)20
• 2.3 AR在CRPC組織中的表達(dá)20-21
• 2.4 P53在CRPC組織中的表達(dá)21-22
• 2.5 AURKA在CRPC組織中的表達(dá)22
• 2.6 N-myc在CRPC組織中的表達(dá)22-23
• 2.7 Ki-67在CRPC組織中的表達(dá)23-28
• 3 結(jié)論28-29
• 二、獲得性耐藥的分子表型研究29-41
• 1 對(duì)象和方法29-34
• 1.1 材料與試劑29-30
• 1.1.1 病例選擇29
• 1.1.2 主要儀器29-30
• 1.1.3 實(shí)驗(yàn)試劑30
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法30-34
• 1.2.1 基因組DNA提取31-32
• 1.2.2 DNA檢測(cè)32-33
• 1.2.3 建庫(kù)33
• 1.2.4 捕獲33-34
• 1.2.5 外顯子組測(cè)序34
• 1.2.6 測(cè)序結(jié)果分析34
• 2 結(jié)果34-40
• 3 結(jié)論40-41
• 三、個(gè)體化治療的探索41-45
• 1 對(duì)象與方法41-42
• 1.1 病例選擇41
• 1.2 給藥方案41-42
• 1.3 療效評(píng)價(jià)42
• 1.4 隨訪42
• 2 結(jié)果42-44
• 3 結(jié)論44-45
• 討論45-57
• 1 PCa內(nèi)分泌治療獲得性耐藥的免疫表型研究46-52
• 2 PCa內(nèi)分泌治療獲得性耐藥的分子表型研究52-54
• 3 CRPC的個(gè)體化治療54-55
• 4 二次活檢在個(gè)體化治療時(shí)代的地位55-56
• 5 小結(jié)56-57
• 全文結(jié)論57-58
• 參考文獻(xiàn)58-62
• 發(fā)表論文和參加科研情況說(shuō)明62-63
• 綜述 前列腺癌內(nèi)分泌治療獲得性耐藥的研究進(jìn)展63-72
• 綜述參考文獻(xiàn)70-72
• 致謝72

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 韓蘇軍;張思維;陳萬(wàn)青;李長(zhǎng)嶺;;中國(guó)前列腺癌發(fā)病現(xiàn)狀和流行趨勢(shì)分析[J];臨床腫瘤學(xué)雜志;2013年04期

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本文編號(hào)：910898